神經(jīng)退行性疾病治療藥物

1、前言,神經(jīng)退行性疾病是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮側(cè)索硬化癥等。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,簡介：帕金森病（parkison’s disease, PD) 又稱震顫麻痹，是一種多發(fā)于老年人的慢性，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)征：靜止性震顫，肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)緩慢，并伴有知覺，識(shí)別和記憶障礙。,,發(fā)病機(jī)制： 紋狀體中的多巴胺合成減少，含量下降，使多巴胺與乙酰膽堿平衡

2、破壞，導(dǎo)致肌張力亢進(jìn)等運(yùn)動(dòng)障礙。 此外，患者腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲狀腺素，5-羥色胺， γ-氨基丁酸等也與PD有關(guān)。,多巴胺在體內(nèi)生物合成和代謝途徑,抗帕金森病藥物分類：1）多巴胺替代物2）外圍脫羧酶抑制藥3）多巴胺釋放藥4）多巴胺受體激動(dòng)藥5）單胺氧化酶-B(MAO-B) 抑制藥，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑6）輔助治療藥（包括抗膽堿藥，抗組胺藥和抗抑郁藥）,多巴胺替代物,由于多巴胺堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)pH條件下以

3、質(zhì)子化形式存在，不能透過血-腦屏障進(jìn)入中樞，因此不能直接供藥用。本類藥代表藥物左旋多巴。,化學(xué)名： 3-羥基-L-酪氨酸別名L-多巴（L-dopa）,1） 有一個(gè)手性中心，臨床用L-左旋體。 用于帕金森癥的治療。2）本品具有鄰苯二酚（兒茶酚）結(jié)構(gòu)，極易被氧化變色。注射液常加L-半胱氨酸鹽酸鹽做抗氧化劑。3）左旋多巴在體內(nèi)透過血-腦屏障進(jìn)入腦中，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為多巴胺，發(fā)揮藥效。 口服左旋多巴只有不到1%能進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此多與外

4、周酶抑制劑藥如卡比多巴和芐絲肼合用,外周脫羧酶抑制劑,卡比多巴和芐絲肼是外圍脫羧酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞，他們抑制外周多巴胺脫酸酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循環(huán)中的左旋多巴的量增加5~10倍， 促使多巴胺進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。 與左旋多巴合用，既可減少其用量，又可降低對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。,多巴胺D受體激動(dòng)劑,多巴胺受體激動(dòng)劑能選擇性地激動(dòng)多巴胺受體，特別是選擇性地激動(dòng)D2受體，從而發(fā)揮作用。 代表藥物有溴隱亭，培高利特，阿撲嗎

5、啡，普拉克索和羅匹尼羅。,鹽酸羅匹尼羅,化學(xué)名：4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽本品是一種強(qiáng)效的選擇性，非麥角堿類多巴胺D2受體激動(dòng)劑。 用于治療PD。 本品對(duì)ＤＡ有直接的中樞性激動(dòng)活性，　作用強(qiáng)度中等，但持續(xù)時(shí)間較短。,合成路線：,羅匹尼羅,鹽酸普拉克索,化學(xué)名： :(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物普拉克索是非麥角堿類衍生物，高度選擇性的作用于多巴胺Ｄ

6、２受體，可以單獨(dú)使用治療早期ＰＤ，也可與ＤＡ合用治療晚期癥狀。,合成路線,其他酶抑制劑,１.　單胺氧化酶－B(MAO-B)抑制劑。 如司來吉米（左旋體）雷沙吉蘭（第二代）2. 多巴胺- β-羥基化酶抑制藥。 如鐮孢菌素（強(qiáng)效抑制藥）3. 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥。 如恩他卡朋，托卡朋。,谷氨酸受體拮抗劑,美金剛和利魯唑?yàn)楣劝彼崾荏w拮抗藥。,美金剛,利魯唑,其他藥物,1. 抗膽堿藥（二線藥物）帕金森病是由于中樞的多巴

7、胺和乙酰膽堿平衡被打破所致。 抗膽堿藥物常與左旋多巴合用。合成的中樞性藥有鹽酸苯海索，環(huán)丙定，比哌立登，苯扎托品。,2.抗抑郁藥,阿米替林對(duì)帕金森病的治療作用與抗膽堿有關(guān)，也可能抑制兒茶酚胺的再攝取有關(guān)苯乙肼，反苯環(huán)丙胺，異卡波肼為單胺氧化酶-A抑制藥,3. 腺苷受體拮抗劑,伊曲茶堿是選擇性的腺苷A2a受體拮抗藥，能通過改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能，臨床用于治療PD和改善PD初期的運(yùn)動(dòng)障礙。,4. 5-羥色胺激動(dòng)劑,PD患

8、者神經(jīng)中樞會(huì)出現(xiàn)5-羥色胺引起的神經(jīng)傳遞功能不良。 代表藥物沙立左坦為5-HA1A受體激動(dòng)劑,5. 多巴胺再攝取抑制劑 ：代表藥物為布地品,第二節(jié) 抗阿爾茨海默病藥物,阿爾茨海默病（alzheimer`s disease, AD）是老年癡呆的常見形式，是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，膽堿能損傷學(xué)說和β-淀粉樣蛋白(Aβ) 異常沉積學(xué)說影響力最大。（一）抑制Aβ形成和沉積的藥物β分泌酶抑制藥的研究起步較晚，但

9、由于其具有良好的選擇性，不易產(chǎn)生不良反應(yīng)，目前已經(jīng)成為ＡＤ治療藥最為熱門的領(lǐng)域。,（二）膽堿能系統(tǒng)改善藥物根據(jù)膽堿能損傷學(xué)說，膽堿能神經(jīng)元的損傷，腦內(nèi)乙酰膽堿的運(yùn)輸，合成，釋放，攝取減少，是造成AD患者學(xué)習(xí)和記憶力衰退的重要病因。1. 乙酰膽堿酶抑制劑（AChEI）， 是目前臨床上主要用于治療AD的藥物，其療效最明確，應(yīng)用最廣泛， 代表藥物有他克林，石杉?jí)A甲，氫溴酸加蘭他敏，鹽酸多奈哌齊，利凡斯的明等。,（1）他克林：可逆的乙酰膽堿

10、酶抑制劑，第一個(gè)AD治療藥物，毒性大。（2）石杉?jí)A甲：我國科學(xué)家從石杉屬植物中分離得到的生物堿，為高效， 高選擇性的乙酰膽堿酶抑制劑。（3）氫溴酸加蘭他敏： 可逆的腦乙酰膽堿酯酶抑制劑。 還可改善學(xué)習(xí)能力，記憶和認(rèn)知能力。,他克林 石杉?jí)A甲 氫溴酸加蘭他敏,（4）鹽酸多奈哌齊：化學(xué)名：化學(xué)名：2-[（1-芐基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-