5年制pbl中樞退行性疾病藥

1、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,藥理學(xué)教研室張 峰,帕金森?。≒D）阿爾茨海默?。ˋD）亨廷頓病（HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變,,,4月11日“世界帕金森病宣傳日”,現(xiàn)　狀,全球超過400萬人 我國有近200萬人 55歲以上的人群1% 我國每年有近10萬人成為新發(fā)病患者,隱 形 殺 手,1817年英國醫(yī)師Parkinson首次描述1892年Charcot建

2、議將這種疾病稱為帕金森病,Parkinson’s disease,James Parkinson,病變基礎(chǔ)？,黑質(zhì)病變,DA合成減少,,黑質(zhì)－紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路,運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),錐體系,錐體外系,抑制,紋狀體膽堿能神經(jīng)通路,脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,興奮,,黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)通路,,,黑質(zhì)病變DA減少,,隨意運(yùn)動(dòng) 不再隨意,靜止性震顫肌肉僵直運(yùn)動(dòng)障礙,抗膽堿藥,擬多巴胺藥,,,擬多巴胺類藥,前體藥增效藥促進(jìn)多巴胺釋放藥多巴胺

3、受體激動(dòng)藥,酪氨酸,,,酪氨酸羥化酶,,多巴脫羧酶,多巴胺,,黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變，酪氨酸羥化酶同步減少,中樞存在 功能尚存,,,,左旋多巴（levodopa,　L-dopa）,體內(nèi)過程藥理作用不良反應(yīng),多巴胺的替代治療,使80%患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)輕癥及年輕患者療效好對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好起效慢，2-3周體征改善長期用藥，療效下降,－－抗帕金森病,藥理作用和臨床應(yīng)用,里程碑,多巴胺,通路,黑質(zhì)－－紋狀體,中腦－－邊緣,中

4、腦－－皮層,受體,D1, D2, D3, D4, D5,結(jié)節(jié)－－漏斗,調(diào)控下丘腦激素分泌,延髓催吐化學(xué)感受區(qū),,情緒、認(rèn)知、思維,,引起惡心嘔吐,胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐,不良反應(yīng),外周胃腸道中樞催吐化學(xué)感受區(qū),DA受體激動(dòng),嗎丁啉,,拮抗,胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐心血管反應(yīng)：體位低血壓、心律失常,不良反應(yīng),反饋抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放 血管壁DA受體 心臟 β1受體,胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐心血管反應(yīng)：體位低血壓、心律失常運(yùn)動(dòng)過多癥：

5、不自主運(yùn)動(dòng) （異動(dòng)癥）癥狀波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、開、關(guān)現(xiàn)象精神癥狀：10-15%,不良反應(yīng),早期,長期,,,,劑末現(xiàn)象：在每服下一劑藥之前發(fā)生癥狀加重，它與服藥的周期有關(guān)，是可以預(yù)知的。（控釋劑）開－關(guān)現(xiàn)象：急劇而不規(guī)則的癥狀加重與緩解的波動(dòng)，與服藥的時(shí)間無關(guān)，是不能預(yù)知的。（聯(lián)合用藥）,,藥物相互作用,維生素B6：多巴脫羧酶輔基抗精神病藥阻斷中樞多巴胺受體利舍平耗竭黑質(zhì)紋狀體中多巴胺, 降低L-dopa療效,體 內(nèi) 過 程,T1/

6、2 1~3小時(shí)外周被脫羧生成多巴胺多巴胺不易通過血腦屏障， 僅1%進(jìn)入中樞,,卡比多巴（ Carbidopa ),增加L-多巴進(jìn)入中樞的量 減輕外周副作用 不易通過血腦屏障 單獨(dú)使用基本無作用,左旋多巴增效藥（一）－－氨基酸脫羧酶抑制劑（AADC）,卡比多巴＋ L-dopa → 心寧美 息寧控釋片－－應(yīng)用較多的緩釋劑型芐絲肼＋L-dopa → 美多巴,左旋多巴復(fù)方制劑,TH: 酪氨酸羥化酶DDC：多巴脫羧酶

7、COMT：兒茶酚－氧位－甲基轉(zhuǎn)移酶MAO：單胺氧化酶,,,,,,,左旋多巴增效藥（二）,COMT抑制藥,延長L-多巴作用時(shí)間 增強(qiáng)L-多巴療效 延長開期，縮短關(guān)期 降低異動(dòng)癥發(fā)生幾率,硝替卡朋：抑制外周COMT活性 恩他卡朋：抑制外周COMT活性 托卡朋：抑制外周及中樞COMT活性,具有肝臟毒性,TH: 酪氨酸羥化酶DDC：多巴脫羧酶COMT：兒茶酚－氧位－甲基轉(zhuǎn)移酶MAO：單胺氧化酶,,,,,,,,左旋多巴增效藥（

8、三）,單胺氧化酶MAO-B抑制藥,增加療效 緩解“開－關(guān)”反應(yīng) 神經(jīng)保護(hù)？,,司來吉蘭（selegiline）雷沙吉蘭,擬多巴胺類藥,前體藥－左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動(dòng)藥,AADC抑制藥COMT抑制藥MAO-B抑制藥,溴隱亭培高利特,多巴胺受體激動(dòng)藥,小劑量：激動(dòng)垂體D2受體，抑制催乳素和生長激 素分泌 治療泌乳閉經(jīng)綜合癥和肢端肥大癥加大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)－紋狀體通路D2受體,麥角堿類,,新一代非麥角類D

9、2和D3受體激動(dòng)劑推薦治療一線藥物半衰期長，生物利用度高,森福羅（普拉克索）,激動(dòng)D2受體而改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀通過激動(dòng)D3受體而緩解患者的抑郁情緒與L-DA合用，可降低L-DA用量、延緩運(yùn) 動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生、減輕運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的程度神經(jīng)保護(hù)作用，可能延緩疾病進(jìn)展,泰舒達(dá)緩釋片（吡貝地爾）,？,擬多巴胺類藥,前體藥－左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動(dòng)藥促進(jìn)多巴胺釋放藥,金剛烷胺 （Amantadine）,抗病毒藥,

10、 抗帕金森病見效快而持效短 。與左旋多巴合用，可減少后者用量，提高療效。（+）多巴胺合成、釋放（-）多巴胺再攝?。?）多巴胺受體（-）興奮性氨基酸NMDA受體，可能延緩PD進(jìn)展,促進(jìn)多巴胺釋放藥,擬多巴胺類藥,抗膽堿藥,,,,,,中樞膽堿受體阻斷藥,療效不如左旋多巴輕癥、早期患者抗震顫效果好抗精神病藥引起的帕金森綜合征,苯海索（trihexyphenidyl）又名安坦（artane）,可加重PD病人的癡呆癥狀青光眼、

11、前列腺肥大者慎用,擬多巴胺類藥,多巴胺的前體藥－左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)藥促多巴胺釋放藥左旋巴胺的增效藥,抗膽堿藥,外周脫羧酶抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥,,,,,,,用藥選擇,左旋多巴是最有效的對(duì)癥藥物DA受體激動(dòng)劑能減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥聯(lián)合用藥減少關(guān)期(MAOI,COMTI),治療老年癡呆的藥物,老年癡呆 原發(fā)性癡呆（AD）70% 血管性癡呆（VD） 混合型,發(fā)生在老年期（ 65歲以

12、后）和老年前期，以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的腦退行性疾病。老年人死亡的第四大殺手,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD）,Alzhiemer1907年,９月21日為世界阿爾茨海默病日,65歲 5%80歲 20%　95歲 90%　逐漸起病，進(jìn)展緩慢，總病程一般為3－20年部分病人病情進(jìn)展較快，最終常因營養(yǎng)不良、褥瘡、骨折、肺炎等并發(fā)癥或因臟器衰竭而死亡。,AD發(fā)病特點(diǎn),臨床過程,人格改變和記憶障礙

13、 （情感與行為障礙） 智能障礙 計(jì)算力下降 理解力受損 判斷力下降 空間定向障礙語言障礙失認(rèn)癥、失用癥睡眠障礙抽搐 （肌強(qiáng)直、肢體屈曲）,國內(nèi)醫(yī)院AD用藥市場增長情況（萬元）,病理基礎(chǔ)：皮質(zhì)神經(jīng)元減少,病理變化,,細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積神經(jīng)元纖維纏結(jié),發(fā)病機(jī)制,末端環(huán)節(jié),膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)減少膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙神經(jīng)元細(xì)胞死亡,治療策略,增強(qiáng)中樞膽堿能神經(jīng)功能減少興奮性氨基酸的毒性作用，改善

14、病理蛋白代謝腦血管擴(kuò)張藥、鈣拮抗劑改善腦代謝藥物,乙酰膽堿,acetylcholine（Ach）,合成儲(chǔ)存釋放降解,膽堿酯酶,,他克林 第一個(gè)通過FDA并在臨床上治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑，有較大的副作用（肝毒性作用）而限制了其應(yīng)用。,乙酰膽堿酯酶抑制劑（Acetylcholinesterase Inhibitors）,多奈哌齊（安理申）與第一代膽堿酯酶抑制劑相比，優(yōu)點(diǎn)： 作用時(shí)間長，每日只須口服一次 藥

15、效強(qiáng)、療效高 安全性高、選擇性高，藥物不良反應(yīng)小,利凡斯的明（Rivastigmine，卡巴拉?。?治療輕中（和中重）度AD患者 選擇性抑制皮質(zhì)和海馬乙酰膽堿酯酶 對(duì)認(rèn)知能力有顯著療效 較重的消化道反應(yīng) 諾華的艾斯能透皮貼劑,,哈伯因（石杉?jí)A甲） 我國學(xué)者從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，藥理實(shí)驗(yàn)證明，本品具有很強(qiáng)的擬膽堿活性，是一種高

16、效、可逆的膽堿酯酶抑制劑。,NMDA受體拮抗劑： 美金剛（易倍申）,治療中重度AD（2004FDA批準(zhǔn)）美金剛通過阻斷AD病人的異常谷氨酸水平升高引起的神經(jīng)元興奮性毒性損傷，改善病人的認(rèn)知、行為、日常活動(dòng)和臨床癥狀。 不阻礙谷氨酸的正常生理功能減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)神經(jīng)元與AChE抑制劑合用效果好,腦代謝激活劑和腦循環(huán)改善劑,腦復(fù)康、腦復(fù)新氫化麥角堿、都可喜尼莫地平、桂利嗪,,膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊、卡巴拉汀NMDA受體