風(fēng)濕性疾病總論七年制

1、風(fēng)濕性疾病,Rheumatic diseases,定義,風(fēng)濕性疾病是指以內(nèi)科治療為主的，泛指影響骨、關(guān)節(jié)、及其周圍軟組織，如肌肉、滑膜、筋膜、神經(jīng)等的一組疾病。,(Rheumatic diseases),流行病學(xué)調(diào)查 （以16歲以上人群為例）,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為0.32%~0.36%強(qiáng)直性脊柱炎約為0.25%系統(tǒng)性紅斑狼瘡約為0.07%原發(fā)性干燥綜合征約為0·3%骨性關(guān)節(jié)炎在5

2、0歲以上者可達(dá)50%痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎也日益增多,風(fēng)濕性疾病的分類,彌漫性結(jié)締組織病(diffused connective tissue diseases)Rheumatoid arthritis (RA) Juvenile rheumatoid arthritis (JRA)Systemic lupus erythematosis SLESystemic sclecosis SScSjogren syndrome SS

3、Inflammatory myopathiesPolymyositis PMDermatomyositis DMMixed connective tissue disease（MCTD）Overlap connective tissue dissease Undifferentiated connective tissue dissease UCTDNecrotising vasculitis,風(fēng)濕性疾病的分類,與脊柱

4、相關(guān)的關(guān)節(jié)病 強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis) 賴特綜合綜合征（Reiter’s syndrom）、 銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis) 炎性腸病關(guān)節(jié)炎(enterpathic arthritis) 未分化脊柱關(guān)節(jié)病骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)－退行性病變感染所致風(fēng)濕性綜合癥（arthritis related to in

5、fection）--風(fēng)濕熱，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎與代謝、內(nèi)分泌相關(guān) 痛風(fēng)（gout）、假性痛風(fēng)(pseudogout)與腫瘤、神經(jīng)血管疾病相關(guān):--滑膜瘤、神經(jīng)性關(guān)節(jié)病骨與軟骨病變：骨質(zhì)疏松其它 纖維肌痛癥、脂膜炎、結(jié)節(jié)紅斑等,,,,,強(qiáng)直性脊柱炎,,彌漫性結(jié)締組織病的共同特點(diǎn),屬非器官特異自身免疫病　與感染的關(guān)聯(lián)：分子模擬交叉反應(yīng)　與遺傳的關(guān)聯(lián)：HLA及HLA以外的多個(gè)基因異質(zhì)性疾病病程大多呈慢性、反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行

6、性的病程，導(dǎo)致殘疾和死亡侵犯多系統(tǒng)、多器官的疾病對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療有一定反應(yīng),病因,病因不明, 普遍認(rèn)為感染可能是重要的發(fā)病因素。 RA、SLE等發(fā)病與病毒感染 風(fēng)濕熱與溶血性鏈球菌 賴特綜合征與腸道、泌尿道感染 白塞病可能與結(jié)核感染有關(guān),遺傳因素,很多風(fēng)濕性疾病特別是結(jié)締組織病都發(fā)生于一定的遣傳背景人群中，遺傳與患者的易感性與疾病表達(dá)密切相關(guān),

7、異質(zhì)性(Heterogenous),病因不同 遺傳素質(zhì)不同 發(fā)病機(jī)理過(guò)程不全相同 病程、臨床表現(xiàn)輕重、類型不同 對(duì)治療反應(yīng)等不盡相同,發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀,RA對(duì)HLAⅡ類分子的研究： HLA-DR（DQ\DP）,DR片段—體內(nèi)的自身抗原 “共享表位”假說(shuō)（ HLA-DR ß1抗原結(jié)合槽）對(duì)超抗原 的研究： 超抗原— 一類可直接和T細(xì)胞受體及HLA結(jié)合的 細(xì)菌和病毒的小分子蛋白質(zhì)

8、對(duì)細(xì)胞表面分子及致炎因子的研究 ： T細(xì)胞亞群—Th1/Th2 和T細(xì)胞受體（TCR） 致炎因子—TNFa 對(duì)RA的發(fā)病機(jī)理進(jìn)一步提出了“分子摸擬假說(shuō)”T細(xì)胞與HLA-抗原復(fù)合物結(jié)合時(shí)的“模糊識(shí)別假說(shuō)”,“分子摸擬假說(shuō)”： 細(xì)菌或病毒（如TB、大腸桿菌、EB病毒 蛋白質(zhì)中的一段共同序列QK/RRAA 交叉免疫反應(yīng) 關(guān)節(jié)軟骨的糖蛋白、Ⅱ型膠原蛋白、 HLA-DR4/DR

9、1抗原中的QK/RRAA“模糊識(shí)別假說(shuō)” ： 同一種抗原可被多個(gè)HLA表型識(shí)別 ------- “寬松”的結(jié)合 同一HLA分子又可分別結(jié)合不同抗原 T細(xì)胞識(shí)別,病理,風(fēng)濕病的病理改變有炎癥性反應(yīng)及非炎癥性病變，不同的疾病其病變出現(xiàn)在不同靶組

10、織，由此構(gòu)成其特異的臨床癥狀。,（一）炎癥性病變：,（1）RA：滑膜炎；（2）AS：附著點(diǎn)炎；（3）SS：唾液腺炎、淚腺炎；（4）PM/DM：肌炎；（5）SLE：小血管炎；（6）血管炎?。翰煌笮〉膭?dòng)靜脈炎；（7）痛風(fēng)：關(guān)節(jié)腔炎癥；,（二）非炎癥性病變：,（1）OA：關(guān)節(jié)軟骨變性；（2）SSc：皮下纖維組織增生,風(fēng)濕病的診斷 -----病史,風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛的詢問(wèn)：始發(fā)的時(shí)

11、間 OA—老年 RA—中年 風(fēng)濕熱—青年性別 SLE、RA—女性 AS—男性起病緩急 痛風(fēng)—急性 RA、AS—緩慢痛的程度 痛風(fēng)—?jiǎng)×?RA、AS、SLE—可耐受部位 RA—腕、PIP、MCP OA—DIP 痛風(fēng)—第一跖趾關(guān)節(jié)單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié) 單--感染性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng) 多--RA痛的演變 是否畸形是否對(duì)稱 RS 、銀屑病關(guān)

12、節(jié)炎—不對(duì)稱 RA—對(duì)稱對(duì)治療的反應(yīng) 秋水仙堿特效—痛風(fēng)關(guān)節(jié)痛的鑒別：見(jiàn)表9-1-3,,,,,,,風(fēng)濕病的診斷 -----體檢,全面的體格檢查體溫、脈博、血壓、口、眼、耳、鼻、皮膚、粘膜、淋巴結(jié)、心肺、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)肌肉、關(guān)節(jié)檢查肌力、肌萎縮、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛程度、活動(dòng)度、脊柱、晨僵等,風(fēng)濕病的診斷-----實(shí)驗(yàn)室檢查（1）,血液檢查自身抗體抗核抗體譜（ANA）：ANA, 抗ds-

13、DNA, 抗ENA譜類風(fēng)濕因子（RF），APF,AKA,CCP---早期RA診斷中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡樣抗凝物質(zhì)、梅毒血清假陽(yáng)性）血細(xì)胞抗體 （Coomb’s試驗(yàn)、白細(xì)胞抗體、血小板抗體）免疫球蛋白及補(bǔ)體、HLA檢查：HLA-B27—血清陰性關(guān)節(jié)炎、 HLA-B5—白塞病、 HLA-B

14、13—銀屑病,關(guān)節(jié)液檢查,鑒別炎癥性、非炎癥性、化膿性的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液都要作白細(xì)胞和分類的計(jì)數(shù):非炎性關(guān)節(jié)液:WBC20000×106/L，N 50～75%;化膿性關(guān)節(jié)液不僅外觀呈膿性且 WBC >50000 ×106/L ,N > 75%,,------實(shí)驗(yàn)室檢查（關(guān)節(jié)液檢查）,自身抗體,I． 抗核抗體譜(ANAs) 指抗細(xì)胞核的不同成分的抗體——包括抗DNA、抗組蛋

15、白、抗非組蛋白、 抗核仁抗體四大類。ANAs陽(yáng)性的患者要考慮結(jié)締組織病的可能性，但老年人或其他非結(jié)締組織病的患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。 Ⅱ. 抗ENA抗體譜 其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原抗體，通常稱抗ENA抗體,ANA免疫熒光法,以鼠肝細(xì)胞核或人喉癌細(xì)胞（Hep-2細(xì)胞）作抗原時(shí)該抗體（1抗）可與之結(jié)合，再加入熒光標(biāo)記抗人IgG（2抗）后可產(chǎn)生黃綠色熒光,免疫熒光法

16、—ANA四種核型,,,ANAs 的分類,抗DNA抗體 抗組蛋白抗體 抗非組蛋白抗體 抗ENA,抗ENA多肽,自身抗體,2. 類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF） RF是針對(duì)變性IgG的一種自身抗體，主要存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血清和關(guān)節(jié)液內(nèi)。 RA的RF陽(yáng)性率>70%,但SLE、干燥綜合癥等可陽(yáng)性,甚至慢性活動(dòng)性肝炎、某些感染性疾病也可出現(xiàn)陽(yáng)性

17、 RA血清學(xué)診斷的進(jìn)展 1956年 RF（類風(fēng)濕因子） 1964年 APF（抗核周因子） 1979年 AKA（抗角蛋白抗體） 1989年 抗RA33抗體 1994年 抗Sa抗體 2000年 抗CCP（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）,自身抗體,3．抗磷脂抗體(APL) 狼瘡抗凝物(LAC) 抗心磷脂抗體 (ACL)

18、 抗β1-糖蛋白抗體 血小板減少、自然流產(chǎn)、血栓形成加高滴度抗磷脂抗體陽(yáng)性稱為抗磷脂綜合癥。 SLE30~40% ACL陽(yáng)性，有網(wǎng)狀青斑可達(dá)80％陽(yáng)性,自身抗體,4. 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)（antineutrophil cytoplasmic antibody） 韋格納肉芽腫 、顯微鏡下多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性嗜酸性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss）c-

19、ANCA（胞漿型） PR3 見(jiàn)于wegener肉芽腫（肉芽腫性多血管炎）P-ANCA （核周型）MPO(髓過(guò)氧化酶) 見(jiàn)于 新月體腎炎、 Churg-Strauss syndrome 、顯微鏡下血管炎;,-----病理檢查,PM/DM—皮膚肌肉活檢pSS—唾液腺（小唇腺）、結(jié)膜活檢RA—滑膜活檢 SLE—皮膚狼瘡帶試驗(yàn)、腎活檢痛風(fēng)—痛風(fēng)石查結(jié)晶,------放射線檢查,RA—腕指關(guān)節(jié)片、足趾關(guān)節(jié)片AS—骶髂關(guān)

20、節(jié)平片及CT片磁共振—關(guān)節(jié)滑膜、軟組織血管造影—?jiǎng)屿o脈血管栓塞,治療,藥物治療物理治療職業(yè)治療外科治療康復(fù)治療,風(fēng)濕病常用的治療藥物,抗風(fēng)濕藥物的分類 非甾體類抗炎藥物糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑 新型免疫抑制劑慢作用抗風(fēng)濕藥 生物制劑軟骨保護(hù)劑骨質(zhì)增強(qiáng)劑降尿酸藥物,治療,特異性治療抗生素治療感染性關(guān)節(jié)炎緩解病情治療秋水仙堿對(duì)痛風(fēng)、慢作用藥對(duì)RA對(duì)癥治療NSAIDs 預(yù)防治療長(zhǎng)效青霉素對(duì)風(fēng)

21、濕熱、別嘌醇對(duì)痛風(fēng),非甾體類抗炎藥物,為環(huán)氧化酶(COX)抑制劑 COX-l （體質(zhì)酶） COX-2 （誘導(dǎo)酶）：表達(dá)在單核、巨噬、滑膜和軟骨等細(xì)胞,COX理論,糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC),抗炎作用： 抑制脂氧化酶、環(huán)氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的產(chǎn)生；抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集；極強(qiáng)地抑制致炎細(xì)胞因子，如TNF-α，IL-1、γ-干擾素、PGE2等，而對(duì)抗炎細(xì)胞因子如IL-4、I

22、L-10抑制作用弱；保護(hù)溶酶體膜；抑制成纖維細(xì)胞增生。免疫抑制： 抑制抗原的處理和遞呈；抑制未成熟T、B淋巴細(xì)胞，活化T效應(yīng)細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞；抑制免疫細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)；抑制補(bǔ)體生成并降低其粘附性等?？惯^(guò)敏：,使用原則,嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，權(quán)衡利弊。強(qiáng)調(diào)劑量個(gè)體化，以取得最大療效同時(shí)，引起最小的副作用。增加劑量和給藥次數(shù)，抗炎效果增加，副作用亦增加。當(dāng)疾病活動(dòng)或嚴(yán)重時(shí)給予大劑量，并分次服藥病情輕或

23、緩解給予小劑量，早晨頓服。,皮質(zhì)類固醇類藥物,免疫抑制劑,細(xì)胞毒和細(xì)胞抑制性藥物最初用做抗癌，隨后又用于器官移植，后來(lái)廣泛用于其它疾病及風(fēng)濕?。装钡鳎∕TX）：通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細(xì)胞合成和生長(zhǎng)受阻。 硫唑嘌呤(AZP)：干擾腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴細(xì)胞合成和生長(zhǎng)受阻。環(huán)磷酰胺(CTX)：交聯(lián)DNA和蛋白使細(xì)胞生長(zhǎng)受阻。,新型免疫抑制劑,環(huán)胞菌素A(CYA)：通過(guò)抑制IL-

24、2的合成和釋放，抑制、改變T細(xì)胞的生長(zhǎng)和反應(yīng) ；霉酚酸酯（驍悉）：其活性代謝物通過(guò)抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸，使活化淋巴細(xì)胞合成和生長(zhǎng)受阻。 、來(lái)氟米特（愛(ài)若華）：其活性代謝物通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細(xì)胞合成和生長(zhǎng)受阻 沙利度胺 （Thalidomide，反應(yīng)停）普樂(lè)可復(fù)（FK506）雷帕霉素,慢作用抗風(fēng)濕藥種類（SAARDs,免疫抑制劑(MTX、LEF、CTX、AZP）抗瘧藥

25、：改變細(xì)胞溶酶體的PH，減弱巨噬細(xì)胞的抗原遞呈功能和IL-1的分泌，減少淋巴細(xì)胞活化。 D-鹽酸青霉胺（青霉胺）金制劑：抑制單核-巨噬細(xì)胞分泌IL-1柳氮磺胺吡啶：不太清楚。本藥在腸道分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。植物藥：雷公藤、白芍總甙,SAARDs的臨床藥理學(xué)特征,起效慢，起效時(shí)間2～3個(gè)月，甚至3～6個(gè)月療程長(zhǎng)，起效后應(yīng)繼續(xù)服藥數(shù)月甚至數(shù)年。停藥后作用消失亦慢，數(shù)月才見(jiàn)“反跳”。除癥狀與體征逐漸改

26、善，降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反應(yīng)，可延緩或阻止病情進(jìn)展。共同的副作用主要有過(guò)敏反應(yīng)（如皮疹）、血細(xì)胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。,聯(lián)合治療,聯(lián)合治療： 是改善風(fēng)濕?。≧A）的關(guān)鍵性治療。 1. 兩種或兩種以上慢作用藥物（包括免疫抑制劑）聯(lián)合使用。 2. 慢作用藥物與非甾體抗炎藥的聯(lián)合使用,常用聯(lián)合治療方案,RA：MTX+SASP；LEF+氯喹；LEF+SASP MTX+氯

27、喹；MTX+金制劑；DPA+氯喹；MTX+氯喹+雷公藤；MTX+金制劑；MTX+SASP+氯喹等。,SLE，PM/DM、血管炎：激素+CTX+氯喹（PCC)激素+MTX+氯喹（PMC）；激素+CTX+MTX；激素+AZP+MTX；激素+ CTX+MTX+CsA等。 激素+CTX（0.8-1.0g/月）間斷沖擊治療，已成為狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性血管炎的首選方案。,生物制劑,大劑量丙種球蛋白(IVIG)腫瘤壞

28、死因子（TNF）阻滯劑重組可溶性TNF受體融合蛋白:商品名 Enbrel，TNF單克隆抗體：Etanerceptinfliximab:嵌合性（人/鼠）單克隆抗體IL-1受體的拮抗劑雙瑞醋因（diacezein,安必丁)：治療骨關(guān)節(jié)炎,血漿置換(plasmapheresis,可能機(jī)制 去除致病性循環(huán)因子：血漿蛋白、抗體和免疫復(fù)合物 增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和改善網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能 可能影響T細(xì)胞亞群,免疫吸附(immunoadsorpt

29、ion,是由血漿置換發(fā)展來(lái)的另一種血液凈化技術(shù)，通過(guò)吸附原理去除循環(huán)中的致病物質(zhì)，從而達(dá)到治療目的 更具選擇性 數(shù)個(gè)病例報(bào)告：激素和免疫吸附的聯(lián)合治療對(duì)于不適用傳統(tǒng)治療方法的SLE病人是有效和安全的。 缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的情況下，臨床醫(yī)生必須衡量風(fēng)險(xiǎn)、益處和費(fèi)用。,干細(xì)胞移植,大劑量免疫抑制并造血干細(xì)胞移植是治療自身免疫病重要進(jìn)展。造血干細(xì)胞移植（HSCT）分異體干細(xì)胞移植和自體干細(xì)胞移植。后者是治療自身免疫病的首選方案。HSC