缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗與COX-1、COX-2受體基因多態(tài)性的研究.pdf

1、第一部分、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與阿司匹林抵抗及危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究
　　目的：觀察缺血性腦梗死以及缺血性腦梗死復(fù)發(fā)患者阿司匹林療效，探討缺血性腦梗死復(fù)發(fā)患者與阿司匹林抵抗的關(guān)系，同時(shí)對(duì)缺血性腦梗死復(fù)發(fā)患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　方法：采用回顧性研究方法，選取2014年06月至2015年09月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦梗死患者共116例，其中男性81例，女性35例，年齡（31-82）歲，平均年齡（59

2、.53±9.78）歲。將所有患者根據(jù)臨床發(fā)病次數(shù)分為初發(fā)組和復(fù)發(fā)組，其中初發(fā)組42例（男28例，女14例），復(fù)發(fā)組74例（男53例，女21例），復(fù)發(fā)組選入標(biāo)準(zhǔn)為近1年發(fā)生的缺血性卒中經(jīng)治療穩(wěn)定后出院繼續(xù)規(guī)律服用阿司匹林100mg/天的情況下再次發(fā)生的缺血性卒中。所有入選病例均規(guī)律服用阿司匹林1月以上，其中復(fù)發(fā)患者于入院當(dāng)天通過血栓彈力圖檢測阿司匹林療效，以血栓彈力圖花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)下血小板抑制率<50％作為判別阿司匹林抵抗的

3、標(biāo)準(zhǔn)，比較缺血性腦梗死初發(fā)及復(fù)發(fā)組AR的發(fā)生率情況。記錄所有患者入院后24小時(shí)內(nèi)血尿便三大常規(guī)、電解質(zhì)、凝血功能、生化全項(xiàng)、同型半胱氨酸等指標(biāo)。并對(duì)兩組的年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、冠心病、TOAST分型大動(dòng)脈粥樣硬化（LAA）型、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等相關(guān)臨床特征進(jìn)行比較，進(jìn)一步對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，探討缺血性腦梗死復(fù)發(fā)的臨床相關(guān)因素。
　　

4、結(jié)果:TEG檢測結(jié)果顯示：在42例初發(fā)患者中，12例產(chǎn)生阿司匹林抵抗，30例為阿司匹林敏感；在74例復(fù)發(fā)患者中，42例產(chǎn)生阿司匹林抵抗，32例為阿司匹林敏感，其中初發(fā)組AR發(fā)生率為28.57%，復(fù)發(fā)組AR發(fā)生率為56.76%。缺血性腦卒中復(fù)發(fā)組中的阿司匹林抵抗發(fā)生率（56.76%）明顯高于初發(fā)組（28.57%）（P<0.01），缺血性腦梗死復(fù)發(fā)組和初發(fā)組一般臨床特征比較顯示，腦梗死復(fù)發(fā)組糖尿病[73.33%對(duì)47.62%, x2=8.3

5、62,P=0.004]和冠心病[21.62%對(duì)0.07%, x2=4.101, P=0.043]的發(fā)生比例明顯高于初發(fā)組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；而年齡、性別構(gòu)成、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化型、BMI、TG、CHOL、LDL、HDL、HCY及hs-CRP的水平兩組比較無顯著性差異（P>0.05）。對(duì)P<0.2的危險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步的Logistic回歸分析顯示阿司匹林抵抗（AR）（OR2.92,95%CI：

6、1.255-6.794,P<0.05）、糖尿?。∣R2.655，95%CI：1.142-6.172，P<0.05）與缺血性腦梗死復(fù)發(fā)明顯相關(guān)。
　　第二部分、缺血性腦梗死患者COX-1及COX-2基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的相關(guān)性分析
　　目的：分析缺血性腦梗死患者COX-1基因-1676A>G、C50T、-A842G位點(diǎn)及COX-2-G765C位點(diǎn)基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系。
　　方法：采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，選取

7、2014年10月至2015年06月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次發(fā)作的急性缺血性腦卒中患者70例，通過PCR技術(shù)及基因測序檢測COX-1及COX-2基因的4個(gè)功能多態(tài)性位點(diǎn)，所有患者規(guī)律服用阿司匹林7天后通過TEG檢測入選患者的血小板功能，將患者分為阿司匹林抵抗組和阿司匹林敏感組，比較兩組間COX-1、COX-2基因型差異；所有患者于入院后24小時(shí)內(nèi)完善血尿便三大常規(guī)、電解質(zhì)、凝血功能、生化全項(xiàng)、同型半胱氨酸等指標(biāo)。并對(duì)藥物抵抗

8、組和敏感組的年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、血膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、同型半胱氨酸（HCY）等相關(guān)臨床特征進(jìn)行比較；同時(shí)所有入選患者均正規(guī)服用阿司匹林半年，并進(jìn)行為期半年的臨床隨訪。主要終點(diǎn)事件包括再發(fā)腦梗死，次要終點(diǎn)事件包括腦出血、心肌梗死以及其他原因?qū)е碌乃劳龅取Ｓ^察其終點(diǎn)事件發(fā)生率與藥物抵抗及基因多態(tài)性的關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　1.TEG結(jié)果顯示：70例首發(fā)缺血性腦梗死患者中，45（64.

9、3%）例為AS組，25（35.7%）例為AR組。AR組與AS組在年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、血脂（CHOL、TG、HDL、LDL）、HCY等一般臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；
　　2.COX-1基因C50T及-A842G位點(diǎn)未見多態(tài)性，COX-1及COX-2基因其他2個(gè)功能多態(tài)性位點(diǎn)經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)均符合其一致性，AR組COX-1-1676A>G位點(diǎn)及COX-2-G76

10、5C位點(diǎn)的基因分布頻率與AS組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；
　　3.70例初發(fā)腦梗死患者進(jìn)行半年隨訪結(jié)果顯示：共發(fā)生12例（17.14%）不良事件，其中主要終點(diǎn)事件8例（11.4%），次要終點(diǎn)事件4例（5.7%），包括腦出血2例（2.9％），非致死性心肌梗死1例（1.4％）及死亡1例（1.4％）。AS組與AR組兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較結(jié)果顯示:腦梗死復(fù)發(fā)組患者AR發(fā)生率增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；
　　

11、4.不同基因型與臨床預(yù)后比較：攜帶COX-2-G765C位點(diǎn)GC+CC基因型和攜帶COX-1-1676A>G位點(diǎn)AG+GG基因型與臨床主要終點(diǎn)事件腦梗死復(fù)發(fā)進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.阿司匹林抵抗、合并糖尿病能顯著增加缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；
　　2.中國漢族人群COX-1基因-A842G及C50T位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性罕見，與AR的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)；
　　3.COX-1-1676