香附四物湯揮發(fā)油包合物的制備及體內(nèi)過程研究.pdf

1、香附四物湯(XFSWD)是行氣化瘀代表方之一，主治氣滯血瘀所致痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等癥，療效確切，其中揮發(fā)油部位療效顯著，發(fā)揮著不可或缺的重要藥理作用。本論文基于前期研究成果，展開香附四物湯揮發(fā)油(XFSWO)的制劑學(xué)研究，探討制劑前后揮發(fā)油活性成分體內(nèi)吸收過程的差異及藥動(dòng)學(xué)、生物利用度方面的變化，為XFSWD新型口服制劑的研究提供科學(xué)依據(jù)。
　　雖然中藥揮發(fā)油療效顯著，但其自身特殊的物理化學(xué)性質(zhì)制約了其在臨床的應(yīng)用與療效的發(fā)揮。揮發(fā)油

2、的刺激性氣味導(dǎo)致患者口服順應(yīng)性差，同時(shí)易對(duì)胃腸道造成刺激;其揮發(fā)性與不穩(wěn)定性給藥物的存儲(chǔ)和質(zhì)量控制帶來了困難;其水溶性差影響了口服吸收及生物利用度。中藥揮發(fā)油屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中第Ⅱ類藥物，具有低溶解性、高滲透性的特征，因此溶出是藥物吸收的限速過程。環(huán)糊精(CD)分子具有中空?qǐng)A筒形的特殊結(jié)構(gòu)和環(huán)外親水、環(huán)內(nèi)疏水性質(zhì)，可作為良好的揮發(fā)油包合材料。環(huán)糊精包合可提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋不良?xì)馕?、降低?duì)胃腸道的刺激、使液體藥物固體化，

3、還能改善藥物溶解性問題，從而促進(jìn)藥物吸收，提高其生物利用度。近年來，環(huán)糊精包合技術(shù)在藥學(xué)中的應(yīng)用已日趨廣泛和深入，特別是在中藥制劑的開發(fā)和研究中成果最為顯著。
　　本論文采用環(huán)糊精包合技術(shù)進(jìn)行XFSWO的制劑學(xué)研究，比較了工業(yè)生產(chǎn)中較為常用的β-環(huán)糊精(β-CD)及增溶效果較好的羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)兩種輔料對(duì)XFSWO的包合效果，結(jié)果表明β-CD的包合效果明顯優(yōu)于HP-β-CD;同時(shí)比較了飽和水溶液法、研磨法、超聲

4、法3種包合物的制備方法，結(jié)果表明研磨法對(duì)XFSWO的包合效果最佳。以揮發(fā)油包合率、包合物收得率、包合物含油率為指標(biāo)，通過正交試驗(yàn)確定最佳包合工藝為水:β-CD3∶1(mL∶g)，XFSWO∶β-CD1∶6(mL∶g)，包合時(shí)間2h，經(jīng)驗(yàn)證該方法重現(xiàn)性良好。通過差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜法（IR）、X射線衍射法(XRD)、掃描電鏡法(SEM)對(duì)制得的包合物進(jìn)行表征與鑒定，驗(yàn)證了XFSWO/β-CD包合物的形成。采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)

5、用法(GC-MS)進(jìn)行XFSWO/β-CD包合物的化學(xué)成分分析及穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示XFSWO經(jīng)β-CD包合后化學(xué)成分沒有發(fā)生明顯改變，但含量有所變化，同時(shí)穩(wěn)定性得到顯著提高。
　　本論文采用Caco-2細(xì)胞模型對(duì)所制得的XFSWO/β-CD包合物進(jìn)行吸收過程的研究，結(jié)果表明，將XFSWO制成β-CD包合物能顯著提高其主要活性成分在體外的透膜轉(zhuǎn)運(yùn)與吸收;XFSWO/β-CD包合物在SD大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過β-CD

6、包合，XFSWO的口服生物利用度明顯提高。
　　本研究成功制備了XFSWO/β-CD包合物，首次建立了其穩(wěn)定性研究的GC-MS方法，并首次采用UPLC-MS/MS法進(jìn)行大鼠血漿中洋川芎內(nèi)酯A(senkyunolide A)、正丁基苯酞(3-n-butylphthalide)、藁本內(nèi)酯(Z-ligustilide)、去氫木香內(nèi)酯(dehydrocostus lactone)、α-香附酮(α-cyperone)的同時(shí)測(cè)定。體內(nèi)外研究結(jié)