Notch1、IGF-1在非小細(xì)胞肺癌EGFR不同基因狀態(tài)下的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、背景：隨著醫(yī)療水平的不斷提升，特別是在分子生物學(xué)技術(shù)的研究方面，人們對非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制有了更深層次的了解，而在非小細(xì)胞肺癌的藥物治療研究上，靶點(diǎn)表皮生長因子受體(EGFR)的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義，尤其是對于那些晚期肺癌患者，靶向治療給他們帶來了福音，同時也使得非小細(xì)胞肺癌的藥物治療進(jìn)入了一個全新時代。EGFR是ErbB受體家族的其中一員，該受體家族共有四種受體，分別稱為EGFR(ErbB-1或HER-1)、ErbB-2(HER-2)

2、、ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)。EGFR發(fā)生基因突變或表達(dá)過度會影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。隨之，EGFR抑制劑便應(yīng)運(yùn)而生，它針對EGFR為靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，因此特異性高，而且高效;EGFR抑制劑主要分為兩類:即小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和單克隆抗體(Mab)，前者的藥理機(jī)制是切割EGFR胞內(nèi)段的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域與ATP相連接，使磷酸化失敗，并進(jìn)一步阻擾了下游信號的激活，主要有兩條:MAPK和PI3K/Akt

3、;后者的藥理作用是使EGFR與相應(yīng)配體結(jié)合失敗，進(jìn)而EGFR二聚化受阻，從而切斷該條致癌信號通路。EGFR受體與相應(yīng)的配體結(jié)合可活化EGFR信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生和正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞程序化凋亡，加快腫瘤組織的血管生成，致使腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展。EGFR-TKI可抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，同時可提高腫瘤組織放射敏感性，治療效果顯著。但臨床上發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI治療數(shù)月后即產(chǎn)生耐藥，因此研究其中耐藥機(jī)制成為熱點(diǎn)

4、。既往研究表明肺癌的發(fā)生與Notch1信號通路的激活密切相關(guān)，而EGFR-TKI耐藥是否也Notch1參與有目前尚無研究明確指出，但研究發(fā)現(xiàn)Notch-1是細(xì)胞內(nèi)眾多信號通路的交匯點(diǎn)，因此，EGFR信號通路下游的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中很可能與Notch1也存在交叉作用。國外有研究表明Notch-1的促腫瘤生存的功能是通過激活胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)來發(fā)揮作用的，但目前對于兩者的表達(dá)相關(guān)性分析較少，本研究致力于此，并探討Notch1在

5、非小細(xì)胞肺癌靶向藥物耐藥機(jī)制，希望能為EGFR-TKI耐藥機(jī)制研究尋找出新的突破點(diǎn)，為靶向藥物治療提供新的思路。
　　目的：運(yùn)用免疫組化法檢測非小細(xì)胞肺癌中Notch1與IGF-1表達(dá)情況，分析兩者在EGFR野生組、EGFR突變組以及EGFR耐藥組中表達(dá)的相關(guān)性及臨床意義，并進(jìn)一步探討EGFR-TKI耐藥機(jī)制，為非小細(xì)胞肺癌靶向藥物耐藥研究提供新途徑。
　　方法：回顧性分析85例NSCLC患者基本病歷資料，按照EGFR基因狀

6、態(tài)的不同劃分為三組，即野生組、突變組和耐藥組，采用免疫組化SP法分別對38例EGFR野生組、28例EGFR突變組，19例耐藥組進(jìn)行Notch1、IGF-1的蛋白表達(dá)檢測。
　　結(jié)果：野生組中非小細(xì)胞肺癌Notch1、IGF-1陽性表達(dá)率分別為26.34％、21.05％，突變組中非小細(xì)胞肺癌Notch1、IGF-1陽性表達(dá)率分別為39.29％、32.14％，而耐藥組中非小細(xì)胞肺癌Notch1、IGF-1陽性表達(dá)率則分別為47.39％

7、、42.11％。Notch1在耐藥組中表達(dá)明顯高于野生組和突變組，其差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=42.003(P＜0.001); IGF-1在耐藥組中的表達(dá)明顯高于野生組和突變組，其差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=38.179(P＜0.001)。隨著非小細(xì)胞肺癌病理分級的升高和分化程度降低，Notch-1和IGF-1蛋白在三組中的陽性表達(dá)率均增高(P＜0.05);野生組、突變組、耐藥組各組中Notch1與IGF-1的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示野生組與突變

8、組中兩者的表達(dá)無相關(guān)性（野生組:r=0.278 P=0.091，突變組:r=0.229 P=0.241），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但在耐藥組中Notch1與IGF-1呈正相關(guān)(r=0.685 P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論：研究顯示，EGFR耐藥組中Notch1的表達(dá)明顯高于其他兩組且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); EGFR耐藥組中IGF-1的表達(dá)明顯高于其他兩組且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); EGFR耐藥