2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:
  研究舒尼替尼誘導(dǎo)的不良反應(yīng)(AE)、相關(guān)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)和血藥濃度三者的相關(guān)性。
  方法:
  1、建立同時(shí)檢測人血漿中舒尼替尼和活性代謝產(chǎn)物 N-去乙基舒尼替尼(SU12662)濃度的HPLC-MS/MS法,檢測腎癌患者服用舒尼替尼后的有效血藥濃度。
  2、按照不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版(NCI-CTC3.0)對患者產(chǎn)生AE的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí),研究中國腎癌患者服用舒尼替尼后AE的發(fā)生頻率以及

2、穩(wěn)態(tài)血藥濃度與AE嚴(yán)重程度的相關(guān)性。
  3、多重SNaPShot檢測方法對, CYP3A4(rs35599367),CYP3A5(rs776746), ABCB1(rs2032582, rs1128503, rs1045642),ABCG2(rs2231142),PDGFRα(rs1800812),F(xiàn)LT3(rs1933437)八個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。單因素和多因素分析法,研究上述八種SNPs與AE的相關(guān)性。
  4、建立含

3、有每例患者完整信息的Pheonix數(shù)據(jù)文件,通過Pheonix軟件,采用一房室模型和一級(jí)條件評估法(FOCE)描述舒尼替尼的PK。分別通過圖形驗(yàn)證法,Bootstrap驗(yàn)證法和直觀預(yù)測檢驗(yàn)法(VPC驗(yàn)證法)驗(yàn)證最終模型的穩(wěn)定性和有效性,研究中國腎癌患者的舒尼替尼群體藥動(dòng)學(xué)(PPK),探索舒尼替尼藥動(dòng)學(xué)的影響因素。
  結(jié)果:
  1、建立了血漿中舒尼替尼和SU12662的HPLC-MS/MS分析方法;梯度洗脫的方法將舒尼替尼

4、和代謝產(chǎn)物有效分離。舒尼替尼在0.5~200 ng·mL-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系( r2=0.9975), SU12662在0.25~100 ng?mL-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r2=0.9998),二者的準(zhǔn)確度,日內(nèi)、日間精密度均合格。該方法簡便快速,準(zhǔn)確度高,靈敏度好,專屬性強(qiáng),適用于人血漿中舒尼替尼和SU12662濃度的測定。
  2、患者服用舒尼替尼后常見的 AE為手足綜合征(HFS),疲乏,高血壓,腹瀉以及血小板減少,發(fā)生率

5、依次為75%,68%,57%,49%和47%。患者發(fā)生較嚴(yán)重AE時(shí)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中位數(shù)和平均數(shù)均高于那些發(fā)生輕度不良反應(yīng)患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中位數(shù)、平均數(shù)。
  3、多因素分析結(jié)果表明,F(xiàn)LT3(rs1933437)基因型與患者發(fā)生由于無法耐受毒性反應(yīng)而減量的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。ABCB1(rs1128503)基因型與HFS顯著性相關(guān)。CYP3A5(rs776746)基因型與高血壓顯著相關(guān)。PDGFRα(rs1800812)與血小板減少和

6、HFS的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。
  4、基于53例腎癌患者127個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù),建立舒尼替尼PPK最終模型為:CLm/F=53614×(weight(kg)/68.3)0.538×(1–0.314×(Z3=1))×(1–0.269×(Z3=2)×(1–0.308×(Z3=3))×(1–0.0368×(Z3=4))×(1–0.0456×(Z3=5)),其中體重(weight)和ABCB1(rs2032582, Z3)的基因型是影響SU126

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