類生長因子PGRN的表達及TILs浸潤對局部晚期食管鱗癌患者預后的影響.pdf

1、背景
　　食管癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)因癌癥死亡的病例中，食管癌居第六位。食管癌按病理學類型主要分為鱗狀細胞癌(ESCC)和腺癌(EAC)，在中國以鱗狀細胞癌為主。早期食管鱗癌患者臨床表現(xiàn)不明顯，很難被察覺，大約80％以上的食管鱗癌患者就診時已屬中晚期，手術聯(lián)合術后輔助化放療是臨床常用的治療選擇，但5年生存率仍較低，而且患者常因不同程度的治療影響了生活質(zhì)量。因此分析與食管癌治療相關的預后因素，改善食管癌治療的

2、有效率具有現(xiàn)實意義。近年來，在分子水平上研究影響食管癌治療療效及預后的因素受到越來越多的關注。
　　類生長因子Progranulin（PGRN）是一種分泌型糖蛋白，表達于正常上皮細胞、免疫細胞、神經(jīng)元及軟骨細胞中，在炎癥反應、腫瘤發(fā)生、損傷修復及神經(jīng)營養(yǎng)等方面發(fā)揮重要作用。在腫瘤中，PGRN被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、卵巢癌等腫瘤中高表達，參與腫瘤的增殖、耐藥、侵襲、轉(zhuǎn)移，并與腫瘤患者的不良預后密切相關。但對于PGRN在食管癌組織中的表達情況

3、、其與食管癌臨床病理參數(shù)的關系和對食管癌患者生存的預測作用研究較少。
　　腫瘤浸潤T淋巴細胞(TILs)是從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞，包括CD3+T、CD4+T、CD8+T和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Regulatory T cells， Treg)。腫瘤浸潤T淋巴細胞的密度、類型和比例能夠反映局部腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)，與食管癌患者的預后密切相關。大量研究表明CD3+T、CD4+T和CD8+T細胞的浸潤密度與良好的預后相關，而Fox

4、p3+Treg細胞能夠抑制免疫反應，起到促腫瘤作用，進而導致不良預后。PGRN被發(fā)現(xiàn)在皮膚炎和類風濕性關節(jié)炎中，可以誘導Treg細胞的分化和成熟，發(fā)揮免疫抑制作用。然而，PGRN在腫瘤中的表達對機體免疫功能的影響尚不清楚。
　　本研究將探討PGRN的表達及腫瘤微環(huán)境T淋巴細胞的浸潤對術后局部晚期食管鱗狀細胞癌患者預后的影響。
　　研究目的
　　1.檢測PGRN與腫瘤浸潤T淋巴細胞在食管鱗癌組織中的表達，分析PGRN、腫

5、瘤浸潤T淋巴細胞和食管癌臨床病理特征之間的關系;
　　2.探討PGRN與腫瘤浸潤T淋巴細胞浸潤密度對食管癌患者生存影響及預測作用。
　　研究方法
　　我們回顧性分析了2010年4月至2013年10月59例初診患有局部晚期食管鱗狀細癌患者的臨床病理資料，這些患者均于山東省腫瘤醫(yī)院接受食管癌切除術。應用免疫組織化學方法測定食管癌術后病理標本中PGRN的表達及Foxp3、CD3、CD4及CD8的表達。正態(tài)分布和非正態(tài)分布兩組

6、比較分別采用student ttests和Mann-Whitney U tests;不同表達組的差異采用x2 tests;兩免疫指標之間采用spearman相關分析;生存分析采用Kaplan-Meier分析并進行l(wèi)og-rank檢驗、Cox回歸分析方法分析影響患者生存的因素。
　　研究結(jié)果
　　1.PGRN在食管癌組織中的表達高于正常食管組織;PGRN高表達與食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(p=0.042)。
　　2.CD4+

7、T細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(p=0.037)，F(xiàn)oxp3+Treg浸潤密度與CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞浸潤密度呈正相關(r=0.341,p=0.008;r=0.269,p=0.040;r=0.265;p=0.042)。
　　3.PGRN在食管癌組織中的表達與CD3+T細胞和Foxp3+Treg的浸潤密度呈正相關(p=0.047，p=0.002);與Foxp3+Treg/CD3+TILs比值呈正相關(p=

8、0.044);與CD4+T、CD8+T細胞浸潤密度及CD4+/CD3+TILs、CD8+/CD3+TILs比值無關。
　　4.PGRN表達情況和食管癌原發(fā)灶部位是影響食管癌患者PFS的獨立預后因素(p=0.011，p=0.003);PGRN高表達且Foxp3+Treg/CD3+TILs比值高的食管癌患者PFS較短(p=0.029)。食管癌病理分化程度和原發(fā)灶部位是影響食管癌患者OS的因素(p=0.039,p=0.034)，PGRN

9、高表達患者的OS有縮短趨勢，但差異沒有統(tǒng)計學意義(p=0.458);PGRN高表達且Foxp3+Treg/CD3+TILs比值高的食管癌患者OS也有縮短趨勢，但差異沒有統(tǒng)計學意義(p=0.472)。
　　研究結(jié)論
　　食管癌局部微環(huán)境的免疫狀態(tài)十分復雜。PGRN在食管癌中高表達，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Foxp3+Treg浸潤相關，PGRN高表達且Foxp3+Treg/CD3+TILs比值高的食管癌患者預后較差。提示PGRN可能通過誘