Rspondin1-LGR4通路在能量代謝中的作用.pdf

1、富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體4(Lgr4)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的肥胖相關(guān)基因，據(jù)09年發(fā)表在Nature Genetics上的一項(xiàng)大規(guī)模人群測(cè)序的研究結(jié)果顯示Lgr4基因突變與體重的減少顯著相關(guān)。而在我們?cè)缜暗难芯恐?，我們發(fā)現(xiàn)Lgr4純合突變小鼠體重下降，全身糖脂代謝狀況改善，并且伴隨白色脂肪組織明顯的棕色樣改變，進(jìn)一步提示Lgr4可通過(guò)調(diào)節(jié)白色脂肪棕色化參與體重與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。但全身能量代謝是由多種代謝器官共同參與調(diào)解的一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，

2、其中包括多條代謝途徑——主要是葡萄糖和脂肪酸代謝之間的相互平衡，脂肪組織棕色化所引起的脂解加強(qiáng)難以解釋Lgr4介導(dǎo)的全部代謝變化。到目前為止，有關(guān)Lgr4在其他代謝調(diào)節(jié)過(guò)程中所起到的作用還鮮有報(bào)道。本研究目的旨在探討Lgr4在糖脂代謝平衡調(diào)節(jié)中所起到的作用，主要關(guān)注于骨骼肌在Lgr4基因缺失狀態(tài)下對(duì)葡萄糖和脂肪酸選擇性利用的變化，為該基因調(diào)節(jié)全身能量代謝尋找更全面的機(jī)制。我們構(gòu)建了Lgr4全身敲除小鼠，通過(guò)腹腔注射葡萄糖以及代謝籠實(shí)驗(yàn)，

3、監(jiān)測(cè)其在不同能量供應(yīng)狀態(tài)下的糖脂代謝變化，發(fā)現(xiàn)該小鼠在葡萄糖供應(yīng)充足的情況下糖代謝能力加強(qiáng)、脂代謝能力減弱；而當(dāng)能量供給不足時(shí)，脂代謝能力加強(qiáng)、糖代謝能力減弱，提示Lgr4缺失可使機(jī)體應(yīng)對(duì)外界能量變化的適應(yīng)能力加強(qiáng)。我們進(jìn)一步檢測(cè)了肌肉組織的糖脂代謝通路的關(guān)鍵基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢(shì)。與此同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)肌肉組織中調(diào)節(jié)糖脂代謝平衡的AMPK/Sirt1/Pgc-1α通路的相應(yīng)改變，進(jìn)一步提示Lgr4可通過(guò)調(diào)節(jié)此經(jīng)典通路參與調(diào)節(jié)糖脂代謝

4、平衡。我們的這項(xiàng)研究表明，Lgr4作為一個(gè)G蛋白偶聯(lián)膜受體，可以通過(guò)下調(diào)胞內(nèi)AMPK和Sirt1能量感受器，同時(shí)參與調(diào)控葡萄糖和脂肪酸的代謝，抑制性調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)外界能量刺激的適應(yīng)能力。
　　此外我們還對(duì)LGR4的配體R-spondin1在脂肪細(xì)胞能量代謝中所發(fā)揮的作用做了初探。我們發(fā)現(xiàn)R-spondin1可以抑制脂肪細(xì)胞UCP1的表達(dá)，這一點(diǎn)與我們之前發(fā)現(xiàn)的其受體LGR4缺失所引起的白色脂肪棕色化相一致。更有趣的是，我們通過(guò)對(duì)全身多