低頻率電刺激對(duì)癲癇灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移的作用及初步機(jī)制研究.pdf

1、癲癇(epilepsy)是由于大腦皮層的異常放電引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病?！霸铧c(diǎn)轉(zhuǎn)移”(positive transfer of secondary focus)是指在癲癇患者中隨著原發(fā)致癇灶的反復(fù)發(fā)作進(jìn)展，引起在原發(fā)致癇灶以外的腦區(qū)出現(xiàn)非結(jié)構(gòu)改變的新的致癇灶。有超過(guò)30％的癲癇患者在長(zhǎng)期、反復(fù)的原發(fā)致癇灶發(fā)展過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，轉(zhuǎn)移的部位可發(fā)生在包括顳葉、額葉等多個(gè)腦區(qū)。當(dāng)新發(fā)致癇灶的部位位于原發(fā)致癇灶（primary f

2、ocus，或稱第一灶點(diǎn)）的對(duì)側(cè)半球中相對(duì)應(yīng)的鏡像部位時(shí)，稱為鏡灶(mirror focus)灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移。目前，有灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移的癲癇患者發(fā)生耐藥性的概率非常高，而且手術(shù)的預(yù)后也非常差。長(zhǎng)期無(wú)法控制的反復(fù)發(fā)作給患者造成了沉重的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者甚至致殘、致死。而長(zhǎng)期的治療費(fèi)用也給社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找針對(duì)灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移的有效治療手段顯得非常必要。
　　深部腦刺激（Deep brain stimulation，DBS）是目前治療癲癇的一種新

3、的有前景的治療手段。臨床前和臨床研究顯示，DBS特定靶區(qū)可以明顯抑制多種癲癇類(lèi)型的發(fā)作。尤其是低頻率電刺激(LFS)在抑制癲癇方面顯示了較好的耐受性，可控性及較小的組織損傷等特點(diǎn)。我們課題組前期一系列研究發(fā)現(xiàn)LFS作用于致癇灶及之外的關(guān)鍵腦區(qū)，如內(nèi)嗅皮層，梨狀皮層及丘腦前核等可以有效抑制癲癇發(fā)作，并且可以抑制癲癇的形成。因此，我們推測(cè)，LFS可能可以抑制癲癇的灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。
　　因此，在本博士論文的第一部分，我們主要研究了LFS作

4、用于第一致癇灶時(shí)對(duì)第二致癇灶的形成過(guò)程（灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移）的作用及特點(diǎn)，并對(duì)LFS抑制癲癇灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移的可能途徑進(jìn)行探究。而在第二部分，我們通過(guò)分析動(dòng)物模型及顳葉癲癇患者中相關(guān)蛋白變化，試圖探究灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移是否可以被特定生物標(biāo)記物所預(yù)測(cè)。
　　第一部分低頻率電刺激抑制癲癇灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移的作用及特點(diǎn)探究
　　在本研究中，我們利用大鼠杏仁核電點(diǎn)燃癲癇模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)有第一灶點(diǎn)（右側(cè)杏仁核）完全點(diǎn)燃形成致癇灶的基礎(chǔ)上，第二灶點(diǎn)（鏡灶側(cè)，左側(cè)杏仁核）癲癇的發(fā)

5、生受到促進(jìn);并且通過(guò)電損毀實(shí)驗(yàn)我們證明這一促進(jìn)作用是非依賴與第一灶點(diǎn)獨(dú)立存在的。進(jìn)一步我們發(fā)現(xiàn)LFS直接作用于第一灶點(diǎn)能夠延緩第二灶點(diǎn)致癇過(guò)程，表明LFS可能具有延緩灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用。第一灶點(diǎn)形成早期對(duì)第二灶點(diǎn)等級(jí)進(jìn)展即出現(xiàn)促進(jìn)作用，而在第一灶點(diǎn)形成晚期，對(duì)第二灶點(diǎn)等級(jí)進(jìn)展及后放電時(shí)長(zhǎng)均有促進(jìn)作用;根據(jù)這一研究現(xiàn)象，我們?cè)诘谝辉铧c(diǎn)形成后期再開(kāi)始給予LFS，發(fā)現(xiàn)此時(shí)LFS僅能減弱第二灶點(diǎn)的后放電時(shí)長(zhǎng)，不能延緩其等級(jí)的進(jìn)展速度。同時(shí)，我們

6、進(jìn)一步探究了當(dāng)?shù)诙铧c(diǎn)為同側(cè)海馬的情況，相似的，第一灶點(diǎn)同樣可促進(jìn)第二灶點(diǎn)的致癇過(guò)程。從本研究中我們第一次提出LFS作用于原灶點(diǎn)（第一灶點(diǎn)）能夠?qū)Φ诙铧c(diǎn)的形成起到作用，為L(zhǎng)FS治療顳葉癲癇中灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。
　　第二部分低頻電刺激在灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移中涉及的蛋白調(diào)控及灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移臨床病例探究
　　目前，灶點(diǎn)轉(zhuǎn)移缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在本研究中，我們對(duì)電點(diǎn)燃第一灶點(diǎn)形成、LFS干預(yù)第一灶點(diǎn)電點(diǎn)燃過(guò)程以及完全空白（正常）的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織