紫杉醇棕櫚酸酯長循環(huán)脂質(zhì)體的研究.pdf

1、紫杉醇(PTX)系一種從短葉紅豆杉樹皮中分離出來的具有復雜結(jié)構(gòu)的二萜類化合物，該化合物有著良好的抗腫瘤活性，多年來成為臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物，主要應用于卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、淋巴瘤，并且具有很好的療效。市售紫杉醇注射液因加入了聚氧乙烯蓖麻油易引起過敏反應及不同程度的毒性反應，存在著嚴重的安全性問題。而脂質(zhì)體作為一種靶向制劑是紫杉醇一個理想的給藥載體，但是由于紫杉醇親脂性較低，紫杉醇無法較好地包封入脂質(zhì)體中，導致其脂質(zhì)體制劑載藥

2、量低、穩(wěn)定性差。所以本課題擬從紫杉醇化學修飾和制劑兩個方面入手，制備出載藥量高、穩(wěn)定性好的紫杉醇前藥長循環(huán)脂質(zhì)體。
　　本研究通過棕櫚酸與紫杉醇C2'羥基發(fā)生酯化得到紫杉醇棕櫚酸酯(PTX-PA)，經(jīng)核磁共振氫譜鑒定，表明合成產(chǎn)物為目標化合物，產(chǎn)物最終合成產(chǎn)率約為70％。對該化合物在200-400nm波長范圍進行紫外掃描，結(jié)果表明其最大吸收波長為227nm。采用互為飽和的正辛醇及水測定了紫杉醇棕櫚酸酯的油水分配系數(shù)為8.65，遠高

3、于紫杉醇的油水分配系數(shù)2.74，親脂性得到極大的提高，該性質(zhì)能很好的滿足長循環(huán)脂質(zhì)體的制備。
　　考察了采用薄膜分散法及乙醇注入法制備紫杉醇棕櫚酸酯長循環(huán)脂質(zhì)體(PPSL)，同時對制備脂質(zhì)體的磷脂種類、磷脂與膽固醇的質(zhì)量比、藥脂比、DSPE-PEG2000含量等單因素對制備脂質(zhì)體的粒徑、外觀、過膜性能的影響進行了考察，最終確定采用薄膜分散法:磷脂為PC98-T，藥脂比為1∶20，DSPE-PEG2000含量為0.3％。優(yōu)化后脂質(zhì)體

4、的平均粒徑為78.2nm，包封率為98.28％。
　　建立了HPLC方法測定大鼠血漿中PTX-PA及其活性代謝產(chǎn)物紫杉醇(PTX)的含量，比較了PPSL與紫杉醇注射液在藥代動力學的不同。結(jié)果表明，PPSL在大鼠體內(nèi)緩慢代謝出母藥紫杉醇，母藥紫杉醇的半衰期為33h，遠大于紫杉醇注射液半衰期1.43h，并且其AUC是紫杉醇注射液的4.5倍左右，從而延長藥物在體內(nèi)的作用時間。
　　建立了HPLC方法測定小鼠心、肝、脾、肺、腎及腫瘤

5、組織中PTX-PA及其活性代謝產(chǎn)物PTX的含量，對比了PPSL與紫杉醇注射液在各組織分布的差異。組織分布結(jié)果表明，PPSL組腫瘤組織中的PTX-PA在12小時內(nèi)隨時間增加，其他大部分組織中PTX-PA濃度隨時間降低，其中腎與脾含量極低;同時PPSL組腫瘤組織中PTX濃度大于紫杉醇注射液組，并且維持較高濃度，更進一步說明PPSL具有較好的腫瘤靶向性，并能在腫瘤組織中代謝出PTX發(fā)揮藥效。
　　通過選取S180荷瘤小鼠為模型，考察了同

6、等劑量（摩爾量相同）PPSL與紫杉醇注射液的抗腫瘤效果，結(jié)果表明，紫杉醇注射液組抑瘤率僅為41.57％，而PPSL組抑瘤率63.48％。同時對PPSL安全性進行了評價，主要包括刺激性、溶血性和急性毒性。用家兔進行血管刺激性實驗，結(jié)果顯示，PPSL對血管及周圍組織沒有刺激性;體外溶血性實驗結(jié)果表明，PPSL不引起溶血或凝聚反應;采用ICR小鼠進行急性毒性實驗，結(jié)果顯示，最高給藥劑量500mg/kg下14天內(nèi)未有小鼠死亡，說明PPSL毒性極