多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、在新藥研發(fā)過程中,為保證新藥安全、有效、可控,需對藥品的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究,因此質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂對于新藥的研發(fā)是極其重要的。長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體是一個全新的劑型,由于其特殊性以及復(fù)雜性,其質(zhì)量研究內(nèi)容不同于其他劑型,目前對該類制劑的質(zhì)量研究還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本課題對多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量控制中的關(guān)鍵項目進(jìn)行了研究,旨在為長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體這種特殊劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供一定的參考價值。
　　本研究首先建立了HPLC法以

2、測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的含量和有關(guān)物質(zhì)。參考相關(guān)文獻(xiàn),采用C18色譜柱(150mm×4.6mm,5μm),以乙腈-水(55:45)為流動相,檢測波長230nm,流速為1.0mL/min,柱溫25℃對含量進(jìn)行檢測分析;參照美國藥典USP34版多烯紫杉醇注射液項下的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),采用C18色譜柱(150 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-水為流動相進(jìn)行梯度洗脫,檢測波長為230nm,流速為1.2mL/min,柱溫45℃對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行

3、檢測分析;同時,研究了各個工藝階段及不同工藝條件對有關(guān)物質(zhì)的影響。其次采用離心法測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的包封率,通過考察不同轉(zhuǎn)速下,載藥脂質(zhì)體與外相游離藥的分離情況,確定最佳的離心條件。最后進(jìn)行了多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體穩(wěn)定性試驗,實驗內(nèi)容主要是稀釋穩(wěn)定性和貯藏穩(wěn)定性的研究,體外稀釋穩(wěn)定性研究主要考察了多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體用5％葡萄糖溶液稀釋的穩(wěn)定性,在不同時間點(diǎn)取樣檢測,考察脂質(zhì)體的粒徑、含量、包封率、滲漏率的變化。貯

4、藏穩(wěn)定性的研究參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,通過影響因素試驗了解影響藥物穩(wěn)定性的因素以及可能降解途徑和降解產(chǎn)物,從而為長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù),由于脂質(zhì)體需要冷凍保存,因此無需進(jìn)行加速試驗。通過長期試驗考察藥品在暫定的貯存條件下的穩(wěn)定性,考察指標(biāo)主要是樣品的外觀、粒徑、pH、含量、包封率以及有關(guān)物質(zhì)檢查。制訂了多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　本研究所建立的分析方法可使多烯紫杉醇與雜質(zhì)有效分離

5、,空白脂質(zhì)體和溶劑不干擾主藥測定;主藥的線性范圍為1.0μg/mL~200.0μg/mL(r=0.9998),線性關(guān)系良好;平均回收率為100.59%,RSD=0.62(n=9)。轉(zhuǎn)速為9300×g離心10min的條件下,載藥脂質(zhì)體與游離藥可以有效分離,平均回收率為101.36%,RSD為0.59%(n=9)。體外稀釋穩(wěn)定性試驗表明,多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體5%葡萄糖溶液稀釋后,可在室溫下穩(wěn)定放置48h;影響因素實驗表明,多烯紫杉醇長

6、循環(huán)熱敏脂質(zhì)體對溫度和光照較為敏感,應(yīng)于-20℃密封避光貯存;長期試驗表明,多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體在-20℃密封避光至少能穩(wěn)定貯存兩個月。實驗測定的多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體含量的HPLC法簡便準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好,適用于多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體含量的測定。多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體有關(guān)物質(zhì)檢查的HPLC法靈敏度高,專屬性強(qiáng),適用于多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體有關(guān)物質(zhì)的檢測。采用離心法測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的包封率,該方