7-乙基-10-羥基喜樹堿棕櫚酸酯長循環(huán)脂質(zhì)體的研究.pdf

1、7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)，是一種具有較高抗腫瘤活性的生物堿，但SN38的溶解性很差且E內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，這些因素大大限制了其臨床應(yīng)用。本課題擬將結(jié)構(gòu)修飾和長循環(huán)脂質(zhì)體的優(yōu)勢結(jié)合起來，通過對SN38結(jié)構(gòu)修飾，制備出SN38脂溶性前藥，并將其研制成長循環(huán)脂質(zhì)體，從而達(dá)到克服SN38本身缺陷及提高其抗腫瘤作用的效果。
　　本研究通過SN38與棕櫚酰氯發(fā)生反應(yīng)生成7-乙基-10-羥基喜樹堿棕櫚酸酯，即SN38-PA，該反應(yīng)產(chǎn)率為

2、98％，反應(yīng)產(chǎn)物通過質(zhì)譜和核磁共振氫譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)驗(yàn)證，結(jié)果表明成功合成SN38-PA。以0.1M的檸檬酸緩沖液與正辛醇分別作為水相和油相，采用搖瓶法測定SN38-PA的油水分配系數(shù)，其油水分配系數(shù)為7.92。
　　制劑學(xué)研究中，首先考察薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法及注入法制備SN38-PA脂質(zhì)體的區(qū)別，再經(jīng)過單因素考察和處方優(yōu)化，得最終處方工藝。采用薄膜分散法制備SN38-PA脂質(zhì)體，確定處方中磷脂和藥物比為12.5∶1(W/W)，磷脂和

3、膽固醇比為2.5∶1(W/W)，DSPE-PEG2000含量為0.5％。結(jié)果表明優(yōu)選處方脂質(zhì)體的平均粒徑為80.13nm、平均Zeta電位為-33.53mv、平均包封率為99.11％。
　　體外內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性研究表明， SN38-PA的內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)率明顯高于CPT-11，12h時(shí)其內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)率仍大于95％，而CPT-11的內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)率僅為20％左右。分別對SN38-PA和CPT-11的體外血漿孵育SN38轉(zhuǎn)化進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，SN

4、38-PA在體外血漿中能快速降解，轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物SN38，至24h時(shí)SN38-PA的降解比例為98％，而CPT-11僅有12％發(fā)生降解。
　　大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，SN38-PA比CPT-11具有更高的血藥濃度并能在體內(nèi)快速代謝，且能夠產(chǎn)生更多的活性代謝產(chǎn)物SN38。對兩者代謝產(chǎn)物SN38的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，SN38-PA代謝產(chǎn)生SN38的AUC值是CPT-11代謝產(chǎn)生SN38的9.92倍(P＜0.001)，其半衰期顯著長

5、于CPT-11代謝產(chǎn)生的SN38半衰期(P＜0.05)，其清除率顯著低于CPT-11代謝產(chǎn)生的SN38(P＜0.001)。小鼠體內(nèi)組織分布學(xué)實(shí)驗(yàn)測定了SN38-PA、CPT-11及兩者代謝產(chǎn)物在小鼠各組織（心、肝、脾、肺、腎、直腸、腫瘤）中的藥物分布情況， SN38-PA比CPT-11代謝產(chǎn)生更多的SN38，其在各組織中的濃度和AUC值明顯高于CPT-11代謝出的SN38。
　　小鼠體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，在同等給藥劑量下SN38-P

6、A脂質(zhì)體的抑瘤率幾乎為CPT-11注射液的1.61倍，同時(shí)低劑量SN38-PA脂質(zhì)體(8.03mg/kg)的抗腫瘤效果也明顯高于CPT-11注射液(15.88mg/kg)(P＜0.05)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)前后的動(dòng)物體重變化可以發(fā)現(xiàn)，CPT-11注射液和SN38-PA脂質(zhì)體都存在一定的毒性。從腫瘤組織的病理切片可以看出，同等給藥劑量下SN38-PA脂質(zhì)體組的腫瘤組織細(xì)胞壞死程度要高于CPT-11注射液組?？偟膩碚f，SN38-PA脂質(zhì)體具有更高的抗