羥基喜樹堿長循環(huán)脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)分布的研究.pdf

1、羥基喜樹堿是從喜樹堿中提取的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑,是高效廣譜的抗腫瘤藥。但該物質(zhì)在水中溶解性極差,且藥效基團(tuán)不穩(wěn)定,半衰期短。本研究旨在制備一種注射可用的長循環(huán)脂質(zhì)體,改善羥基喜樹堿的水溶性,保護(hù)其藥效基團(tuán),達(dá)到提高藥效、降低毒性及被動(dòng)靶向的作用,并研究其在小鼠體內(nèi)的組織分布,探究其分布及代謝規(guī)律。
　　本研究選用所有輔料均為靜脈注射可用,以氫化豆磷脂(HSPC)為載體、以硬酯酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000單甲氧醚(DSPE-PE

2、G2000)及普朗尼克68(F68)作為膜修飾劑。以粒徑、穩(wěn)定性、包封率為篩選指標(biāo),優(yōu)化工藝和處方,最終確定采用薄膜分散-超聲法制備脂質(zhì)體,以葡萄糖和甘露醇為支架劑,制成凍干成品,并對所制備脂質(zhì)體的相關(guān)理化性質(zhì)進(jìn)行了研究。
　　本研究建立了HPLC測定小鼠血漿及組織樣品中HCPT的分析方法,對市售羥基喜樹堿注射液、無PEG修飾的脂質(zhì)體及3種處方不同的PEG化脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)的組織分布進(jìn)行了研究,比較各實(shí)驗(yàn)組在小鼠體內(nèi)的分布及代謝規(guī)

3、律。
　　本研究所制備的脂質(zhì)體工藝簡單可行,粒徑在200nm左右,穩(wěn)定性好,包封率高,經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證,能有效保護(hù)內(nèi)酯環(huán)。體內(nèi)分布試驗(yàn)結(jié)果表明,HCPT脂質(zhì)體與市售羧酸鹽形式的凍干粉針劑相比,在肝、脾、腎、肺和血液中分布更多,停留時(shí)間更長;在腸中分布變小。HCPT脂質(zhì)體主要被肝及脾攝取。隨著DSPE-PEG2000的加入及加入量的改變,脂質(zhì)體在體內(nèi)分布呈現(xiàn)了顯著性變化,且在各臟器中變化趨勢不同,加入適量DSPE-PEG2000,可提高H