RACK1通過(guò)負(fù)調(diào)控pEGFR(Tyr1173)抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展.pdf

1、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種受體酪氯酸激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化調(diào)控中起著關(guān)鍵的作用。癌癥等過(guò)度增殖性疾病中EGFR常有活化并觸發(fā)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。EGFR是ErbB1的同型二聚體。ErbB1胞內(nèi)段存在多個(gè)酪氨酸，其中一些在二聚化時(shí)可發(fā)生自身磷酸化并為接頭蛋白提供鉚定位點(diǎn)從而傳遞促進(jìn)細(xì)胞生存、血管生成和腫瘤遷移浸潤(rùn)的下游信號(hào)。已有研究表明，在體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞中EGFRmRNA的表達(dá)可能在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。臨床

2、研究中，EGFR的過(guò)度過(guò)表達(dá)已被證實(shí)與Ⅳ期結(jié)直腸癌患者較差的預(yù)后有關(guān)。針對(duì)EGFR的單克隆抗體在治療結(jié)直腸癌中的應(yīng)用充分體現(xiàn)了EGFR的重要性。
　　活化的蛋白激酶C1受體(RACK1)，大小為36 kDa，是胞內(nèi)蛋白激酶C家族(PKC)的受體，可以將PKC定位于作用位點(diǎn)，幫助不同信號(hào)通路之間的通信(PKC-MAPK)，或招募其他信號(hào)蛋白形成復(fù)合體。在一些研究中，RACK1可以通過(guò)在G1期及有絲分裂檢查點(diǎn)抑制Src活性調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)

3、胞生長(zhǎng)的。然而，RACK1在EGFR/Ras/Raf/MAPK通路中的功能仍是未知。
　　本研究中發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌組織中RACK1表達(dá)與pEGFR(1173)和pShc的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。SW480細(xì)胞中RACK1的過(guò)表可抑制其增殖及并影響其成瘤能力。相反，SW480細(xì)胞中敲低RACK1可促進(jìn)其增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞SW480中RACK1通過(guò)抑制EGFRTyr1173殘基磷酸化可負(fù)調(diào)控EGFR介導(dǎo)的ERK1/2通路。RACK1