含硒化合物聯(lián)合化療藥物及放射性粒子在抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的研究.pdf

1、現(xiàn)今惡性腫瘤嚴重威脅著人類身體健康，而化療是治療惡性腫瘤的重要手段。但是近年來，藥物的毒副作用和耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)阻礙了化療在臨床中的應用。因此，開發(fā)新型化療藥物及增敏劑，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性或?qū)ふ倚碌挠盟幉呗钥滩蝗菥?。而硒是人體生命必需的微量元素之一，具有廣泛的生物學功能，在人體各個新陳代謝途徑中發(fā)揮著重要作用。近年研究表明，含硒化合物在治療惡性腫瘤中所起的重要作用已經(jīng)被大量的流行病學、臨床學研究的結(jié)果所驗證。其中，一些化合物不

2、僅具有良好的抗腫瘤活性，還能夠協(xié)同多種臨床化療藥物以提高其對腫瘤的敏感性從而減少耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)。所以基于硒化合物高效低毒且生物利用度高的特點，含硒化合物藥物的開發(fā)已成為一個熱點。本論文首先探討了七個有機硒化合物即新聯(lián)苯并硒二唑?qū)Π螂装┘毎目鼓[瘤效果及作用機理，并檢測了具有代表性的化合物對癌細胞的轉(zhuǎn)移的抑制效果。同時，根據(jù)有機硒獨特的協(xié)同增敏的特點，將硒化合物與金屬離子結(jié)合形成含硒金屬配合物（FeSe），我們不僅檢測了它的體外、體內(nèi)抗腫

3、瘤活性，而且通過對構效關系的分析闡述了其協(xié)同增敏化療藥物（TRAIL）的效果及對其抗腫瘤分子機制進行了分析，最后，我們研究了具有較低毒副作用的納米硒GP-SeNPs聯(lián)合放射性粒子125I的體外抗腫瘤活性及作用機理。具體研究結(jié)果如下：
　　1.本章對新聯(lián)苯并硒二唑衍生物抑制膀胱癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移及其抗腫瘤機制的研究，結(jié)果表明：新聯(lián)苯并硒二唑衍生物具有良好的抗腫瘤活性，其選擇性及穩(wěn)定性都較好，對膀胱癌細胞的轉(zhuǎn)移也有顯著的抑制作用。進一

4、步機制研究發(fā)現(xiàn)該化合物能夠通過胞吞以及溶酶體的形成進入腫瘤細胞，引起活性氧ROS在胞內(nèi)的累積，活化了caspase繼而引起激酶AKT。ERK和JNK的表達水平的改變，即抑制AKT。ERK的磷酸化并活化JNK，p53，同時也激活MAPKs，最終誘導了癌細胞的凋亡。
　　2.本章研究了含硒鐵配合物（FeSe）在細胞和動物水平的抗腫瘤活性，及其與化療藥物TRAIL聯(lián)合使用作為化療增敏劑的效果,并通過對構效關系的分析和抗腫瘤分子機制的闡述

5、揭示引入含硒配體對金屬配合物的抗腫瘤活性的影響。結(jié)果顯示：含硒鐵配合物FeSe不僅能更好的抑制腫瘤細胞，還能更好的抑制腫瘤多細胞球(MCTSs)的大小及具有較好的穿透腫瘤球能力，除此之外還可以更好的抑制腫瘤細胞HeLa的轉(zhuǎn)移；能更好的協(xié)同增加TRAIL誘導腫瘤細胞的凋亡。而機制研究表明聯(lián)合處理通過介導ROS在胞內(nèi)的積累而激活了caspase，從而調(diào)節(jié)MAPKs，AKT的表達，以及DNA損傷介導的p53磷酸化，進而調(diào)控Bcl-2家族蛋白表

6、達量的變化，死亡受體通路相關蛋白表達含量也發(fā)生改變，最終增強TRAIL誘導的細胞凋亡。此外利用MR進行體內(nèi)初步研究表明含硒鐵配合物FeSe能降低實體瘤的活性。
　　3.本章探究了功能化的納米硒GP-SeNPs s與放射性粒子125I共作用體外抗腫瘤的活性。結(jié)果表明功能化的納米硒GP-SeNPs聯(lián)合放射性粒子125I通過誘導細胞凋亡和G2/M期阻滯的方式抑制HeLa細胞的生長。而進一步分子機制研究表明功能化的納米硒GP-SeNPs聯(lián)