肝移植術(shù)后早期膽汁酸代謝對缺血性膽管損傷發(fā)生的預(yù)測價(jià)值.pdf

1、目的：
　　肝臟移植（liver transplantation，LT）已成為治療各種終末期肝臟病的重要手段。肝臟移植技術(shù)的迅猛發(fā)展和成熟使得手術(shù)成功率得到大幅提升，但術(shù)后缺血性膽管損傷（ITBL）的發(fā)生及其處理對策問題一直是影響肝移植受者生存率和生活質(zhì)量的重要因素，對ITBL的發(fā)生進(jìn)行及早預(yù)測和臨床干預(yù)意義重大。本研究旨在通過比較肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生ITBL的患者與未發(fā)生ITBL患者術(shù)后兩周內(nèi)膽汁酸亞組分含量，探討肝移植術(shù)后兩

2、周內(nèi)膽汁酸代謝對術(shù)后早期ITB L的發(fā)生是否具有預(yù)測價(jià)值以及具有何種預(yù)測價(jià)值。
　　方法：
　　1、研究對象：自2014年3月1日起至2015年1月31日止于天津市第一中心醫(yī)院接受原位肝臟移植手術(shù)并滿足以下入組標(biāo)準(zhǔn)的39例患者：
　?。?）年齡≥16歲；
　?。?）首次接受肝臟移植手術(shù)；
　?。?）術(shù)前原發(fā)病為非膽道疾病，即排除原發(fā)性硬化性膽管炎等；
　?。?）術(shù)前無膽道感染，膽道手術(shù)及膽系結(jié)石等膽道

3、相關(guān)并發(fā)癥；
　?。?）術(shù)前無不可控制的全身感染，術(shù)中留置T管；
　?。?）術(shù)后存活至少3個(gè)月以上。
　　2、研究標(biāo)本：對于符合上述（1）-（5）入組標(biāo)準(zhǔn)的患者于術(shù)后第1天、第3天、第7天和第14天常規(guī)留取膽汁5-10 ml，編號并置于﹣80℃冰箱深低溫保存，3個(gè)月內(nèi)分批進(jìn)行膽汁酸亞組分含量測定，測定方法采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜方法（LC-MSMS），測定的目標(biāo)膽汁酸亞組分有游離型膽汁酸：膽酸（CA）、鵝脫氧膽酸（CDCA

4、）、石膽酸（LCA）和結(jié)合型膽汁酸：甘氨膽酸（GCA）、牛磺膽酸（TCA）、牛磺石膽酸（TLCA）、甘氨鵝脫氧膽酸（GCDCA）、甘氨脫氧膽酸（GDCA）和牛磺脫氧膽酸（TDCA）。
　　3、臨床分組:對所取膽汁的患者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪觀察，去除3個(gè)月內(nèi)失訪或者死亡的病例后，根據(jù)膽道造影結(jié)果將所有患者區(qū)分為缺血性膽管損傷組(ITBL組)和非缺血性膽管損傷組（N-ITBL組）。膽道造影具有如下改變定為I TBL組：
　?。?

5、）供體側(cè)肝內(nèi)外膽管局灶或彌漫性狹窄或擴(kuò)張；
　　（2）肝內(nèi)3級以上末梢膽管充盈不良或顯影淺淡；
　　（3）肝內(nèi)膽管不規(guī)則如形態(tài)僵硬，管壁欠規(guī)整；
　?。?）供體側(cè)肝內(nèi)外膽管局灶或彌漫性充盈缺損影。
　　4、數(shù)據(jù)處理：對ITBL組與N-ITBL組病例術(shù)后第1、3、7、14天3種游離型膽汁酸亞組分和6種結(jié)合型膽汁酸亞組分含量進(jìn)行組間比較，觀察其是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的測定指標(biāo)將術(shù)后第3、7、14天含量分

6、別與術(shù)后第1天進(jìn)行組內(nèi)比較，以發(fā)現(xiàn)其自身變化趨勢，綜合組間組內(nèi)比較結(jié)果作出各膽汁酸亞組分含量變化趨勢圖并繪制ROC曲線，以此探討肝移植術(shù)后兩周內(nèi)膽汁酸代謝情況與對術(shù)后早期（3個(gè)月內(nèi)）ITBL的發(fā)生是否具有相關(guān)性及具有何種相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1、最終進(jìn)入本研究的39例入組患者，根據(jù)膽道造影結(jié)果術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生ITBL者共11例，28例患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)未發(fā)生ITBL，故ITBL組共計(jì)11例，N-ITBL組共計(jì)28例，兩組患

7、者臨床資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；
　　2、組間比較結(jié)果：ITBL組與N-ITBL組術(shù)后兩周內(nèi)3種游離型膽汁酸亞組分CA、CDCA和LCA的含量在4個(gè)時(shí)間段并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；ITBL組與N-ITB L組術(shù)后兩周內(nèi)6種結(jié)合型膽汁酸亞組分中有5種在術(shù)后不同時(shí)間段具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別是GDCA（第1、7、14天）、GCDCA（第7、14天）、GCA（第7天）、TLCA（第14天）和TCA（第7天）；
　　3、組內(nèi)比較結(jié)果：ITBL組術(shù)后其

8、余時(shí)段與術(shù)后第1天相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的膽汁酸有GCDCA（第14天）、GCA（第3、7、14天）和TLCA（第3、7、14天）；N-ITBL組術(shù)后其余時(shí)段與術(shù)后第1天相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的膽汁酸有GDCA（第3、7、14天）、GCA（第3、7、14天）和TLCA（第3、7、14天）；
　　4、膽汁酸含量變化趨勢及ROC曲線下面積：
　?、?ITBL組GDCA含量術(shù)后呈現(xiàn)持續(xù)上升態(tài)勢，N-ITBL組GDCA含量呈現(xiàn)先迅速降低后略

9、有回升態(tài)勢；術(shù)后第1、7、14天兩組間GDCA含量ROC曲線下面積均小于0.7，分別為0.683、0.255和0.193；
　?、?ITBL組GCDCA含量術(shù)后呈現(xiàn)持續(xù)上升態(tài)勢，N-ITBL組GCDCA含量呈現(xiàn)先緩慢下降后緩慢回升態(tài)勢；術(shù)后第14天兩組間GCDCA含量ROC曲線下面積為0.751，其95％置信區(qū)間（CI）為0.577-0.925，兩組間最佳判定界值為70.812μg/mL，靈敏度為0.727，特異度為0.696；<

10、br>　?、?ITBL組GCA含量術(shù)后呈現(xiàn)先迅速上升后略有回落態(tài)勢，N-ITBL組GCA含量術(shù)后持續(xù)處于上升狀態(tài)；術(shù)后第7天兩組間GCA含量ROC曲線下面積為0.717,其95%置信區(qū)間（CI）為0.517-0.918，兩組間最佳判定界值為110.223μg/mL，靈敏度為0.600，特異度為0.828。
　?、?ITBL組TLCA含量術(shù)后迅速上升，后在較高水平穩(wěn)定維持，略有波動，N-ITBL組 TLCA含量術(shù)后第7天升至最高水平

11、后有所回落，兩組間術(shù)后第14天TLCA含量ROC曲線下面積為0.764,其95%置信區(qū)間（CI）為0.569-0.960，兩組間最佳判定界值為315.992μg/mL，靈敏度為0.818，特異度為0.773。結(jié)論：
　　1、肝移植術(shù)后2周內(nèi)檢測患者膽汁標(biāo)本中GCDCA、GCA和TLCA的含量可能是預(yù)測患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生ITBL的可靠指標(biāo)，其中TLCA的預(yù)測價(jià)值最好；游離型膽汁酸及其亞組分含量的測定對于預(yù)測ITBL的發(fā)生可能沒有意

12、義；
　　2、肝移植術(shù)后第14天檢測患者膽汁中GCDCA含量，若檢測結(jié)果＞70.812μg/mL，則患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)可能會發(fā)生ITBL，其靈敏度為0.727，特異度為0.696；
　　3、肝移植術(shù)后第7天檢測患者膽汁中GCA含量，若檢測結(jié)果＞110.223μg/mL，則患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)可能會發(fā)生ITBL，其靈敏度為0.600，特異度為0.828；
　　4、肝移植術(shù)后第14天檢測患者膽汁中TLCA含量，若檢測結(jié)果＞3