流化床法制備非諾貝特固體分散體微丸及其體內(nèi)外相關(guān)性研究.pdf

1、非諾貝特是一種難溶性的藥物,其體外溶出度和口服生物利用度都很低。市售的非諾貝特劑型有微粉化膠囊、咀嚼片、分散片和緩釋片等。
　　 眾所周知,口服很高劑量的難溶性藥物才能達(dá)到治療濃度。因而對(duì)于制劑學(xué)研究來(lái)說(shuō),增加難溶性藥物的溶出速率從而提高其生物利用度是很重要的。固體分散技術(shù)即是目前最常用的改善藥物溶出度的制劑技術(shù)之一。固體分散體成型技術(shù)主要包括:熔融法、溶劑法、溶劑熔融法等。本課題分別以PEG、PVP、PVP/SLS作為載體材料

2、,采用流化床包衣的微丸成型技術(shù),制備了非諾貝特(fenofibrate,FNB)固體分散體微丸,并考察了其體外溶出、口服生物利用度以及體內(nèi)外相關(guān)性。
　　 第一部分中,采用流化床包衣技術(shù)制備了PEG/FNB、PVP/FNB、PVP/SLS/FNB固體分散體微丸,以體外溶出度作為考察指標(biāo),考察了不同載體、載體-藥物比例對(duì)固體分散體形成的影響。并對(duì)微丸中FNB的物相進(jìn)行了鑒別,包括差示掃描量熱分析(DSC)、X-射線粉末衍射分析(P

3、XRD)。結(jié)果表明固體分散體的理化性質(zhì)主要受載體-藥物比例和載體類型的影響。DSC結(jié)果表明PEG/FNB固體分散體中藥物的熔點(diǎn)峰消失,而X-射線衍射圖譜顯示固體分散體中藥物結(jié)晶衍射峰仍存在,FNB在PEG固體分散體中以低共熔混合物存在。而PVP/FNB和PVP/SLS/FNB固體分散體的DSC圖譜中藥物熔點(diǎn)峰消失,且它們的X-射線衍射圖譜顯示固體分散體中藥物結(jié)晶衍射峰亦消失,說(shuō)明在這兩種載體的固體分散體中,FNB以無(wú)定形態(tài)存在。將這幾種

4、固體分散體微丸放置后考察穩(wěn)定性,以PVP和PVP/SLS作為載體的固體分散體微丸溶出度沒(méi)有明顯變化;而以PEG作為載體的固體分散體微丸溶出度均有不同程度的降低,且隨著PEG/FNB比例增加,降低越明顯。
　　 第二部分中,進(jìn)行了非諾貝特固體分散體微丸在6只Beagle犬體內(nèi)生物利用度評(píng)價(jià)以及體內(nèi)外相關(guān)性分析。非諾貝特在體內(nèi)代謝為非諾貝酸活性形式,因而體內(nèi)分析以非諾貝酸為定量指標(biāo),采用HPLC進(jìn)行分析。血漿樣品采用液—液提取進(jìn)行預(yù)

5、處理。根據(jù)體外溶出選擇幾種處方的固體分散體微丸單劑量口服給藥(以非諾貝特計(jì)30mg/只),并與市售微粉化制劑Lipanthyl(R)皎囊Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。采用自身對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),口服給藥,應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,載體/藥物比例在4/1以上的固體分散體微丸生物利用度約為L(zhǎng)ipanthyl(R)膠囊的3-5倍。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明,固體分散體微丸很大程度地提高了非諾貝特的口服生物利用度,說(shuō)明采用流化床包衣技術(shù)