2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、全反式維甲酸(All-trans-retinoic acid,ATRA)是維生素A類衍生物,在臨床上被用于急性白血病的治療,可明顯促進(jìn)白血病細(xì)胞分化并抑制其增殖。有研究證實(shí),在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及皮膚癌等多種癌癥中,ATRA都發(fā)揮了一定的治療作用。近年來(lái)的研究證實(shí),ATRA與某些藥物聯(lián)用也有很好的療效。然而在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)ATRA具有較大的副作用和臨床反應(yīng),主要包括口唇、皮膚干燥伴脫屑、消化道反應(yīng)、頭痛

2、、頭暈、關(guān)節(jié)酸痛等。這些副作用和臨床反應(yīng)極大的限制了ATRA的臨床應(yīng)用。本研究第一部分旨在觀察研究灌胃給予全反式維甲酸對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響,確定全反式維甲酸出現(xiàn)非期望的藥物效應(yīng),評(píng)價(jià)其在毒理學(xué)或臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)或病理生理作用,研究所觀察到的或推測(cè)的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。第二和第三部分旨在研究灌胃給予全反式維甲酸對(duì)大鼠產(chǎn)生的急性和長(zhǎng)期毒性作用,評(píng)價(jià)口服全反式維甲酸的安全性,為臨床用藥的安全性評(píng)價(jià)提供參考。據(jù)此,為ATRA的臨床應(yīng)

3、用拓展思路,也期望為今后的研究提供有價(jià)值的研究資料。
  第一部分、全反式維甲酸對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)作用的一般藥理試驗(yàn)研究
  目的:通過(guò)小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)、與閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)考察全反式維甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的影響。
  方法:ICR小鼠,雌雄各半,按體重隨機(jī)分為溶劑對(duì)照組、250.0mg/kg、50.0mg/kg、10.0mg/kg,各

4、組小鼠禁食(不禁水)12h后分別灌胃給予相應(yīng)劑量ATRA,給藥體積為0.02ml/g。小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn),測(cè)定給藥前及給藥后60min、120min、180min小鼠在5min內(nèi)的活動(dòng)次數(shù)。小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),測(cè)定給藥后120min小鼠在轉(zhuǎn)棒上的停留時(shí)間。與閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同作用試驗(yàn),給藥后120min腹腔注射戊巴比妥鈉閾下裁量,觀察睡眠小鼠的例數(shù)。
  結(jié)果:ATRA250.0mg/kg作用120min后,小鼠自主活動(dòng)次數(shù)顯著減

5、少,給予50.0mg/kg、10.0mg/kgATRA120min、180min后均可見(jiàn)小鼠自主活動(dòng)減少的趨勢(shì);而250.0mg/kg、50.0mg/kg及10.0mg/kg ATRA對(duì)小鼠的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)均無(wú)明顯影響,與閾下劑量的戊巴比妥鈉無(wú)協(xié)同作用。
  結(jié)論:ATRA能減少小鼠自主活動(dòng)次數(shù),對(duì)協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯影響,與閾下劑量戊巴比妥鈉無(wú)協(xié)同作用。
  第二部分、全反式維甲酸大鼠最大給藥量試驗(yàn)研究
  目的:考察灌胃最大給

6、藥量的全反式維甲酸對(duì)SD大鼠的毒性作用。初步評(píng)價(jià)口服全反式維甲酸的安全性,為后續(xù)研究提供參考依據(jù)。
  方法:大鼠前日禁食8小時(shí),次日灌胃給藥0.02ml/g,給藥后即刻觀察其出現(xiàn)的毒性反應(yīng),1h后給予食物,3h后第二次灌胃給藥0.02ml/g,給藥后觀察其出現(xiàn)的毒性反應(yīng),至14日后大鼠解剖作肉眼觀檢。體重采用T檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
  結(jié)果:給藥后,大鼠外觀、行為、反應(yīng)、分泌物及排泄物等指標(biāo)均未見(jiàn)異常,至給藥后4日,除部

7、分大鼠眼觀可見(jiàn)雙眼瞼有出血現(xiàn)象,其余各指標(biāo)均未見(jiàn)異常,亦未有大鼠死亡。ATRA組給藥后3日內(nèi),雌、雄大鼠較溶劑對(duì)照組體重均有明顯減輕,3日后,雌、雄大鼠體重均有所回升,雄鼠生長(zhǎng)速度高于雌性大鼠,試驗(yàn)?zāi)┢贏TRA組雌、雄大鼠體重較溶劑對(duì)照組仍然較輕。試驗(yàn)終期對(duì)大鼠進(jìn)行剖解,各主要臟器均未見(jiàn)明顯異常。
  結(jié)論:ATRA4.0g/kg未引起大鼠死亡,對(duì)大鼠臟器無(wú)明顯異常影響,但對(duì)大鼠體重有明顯的影響。
  第三部分、全反式維甲酸

8、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究
  目的:觀察大鼠在連續(xù)1個(gè)月灌胃全反式維甲酸后,是否出現(xiàn)毒性反應(yīng),劑量與毒性效應(yīng)的關(guān)系,主要靶器官,毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度,毒性反應(yīng)的可逆性等;明確動(dòng)物的無(wú)毒反應(yīng)劑量,毒性反應(yīng)劑量及安全范圍;確定無(wú)毒反應(yīng)劑量及臨床上主要檢測(cè)指標(biāo),為臨床用藥的安全性評(píng)價(jià)提供參考。
  方法:選取檢疫合格的大鼠100只,體重為160-180g,雌雄各半,按體重隨機(jī)分為5組,分別為溶劑對(duì)照組、ATRA750.0mg/kg劑量

9、組、ATRA250.0mg/kg劑量組、ATRA50.0mg/kg劑量組,ATRA10.0mg/kg劑量組,每組20只。各劑量組大鼠每天上午灌胃給予相應(yīng)劑量的藥液,給藥容積為0.01ml/g,溶劑對(duì)照組給予等容積的0.5%CMC-Na溶液,連續(xù)給藥1個(gè)月,恢復(fù)期為2周。在此期間進(jìn)行觀察,指標(biāo)有:癥狀、體重、攝食量、血液學(xué)及凝血功能檢查、血液生化學(xué)檢查、系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)和病理組織學(xué)檢查。
  結(jié)果:給藥組大鼠體重和每日攝食量平均值

10、均較溶劑對(duì)照組有明顯減輕,給藥期內(nèi)體重的增長(zhǎng)速度也明顯較溶劑對(duì)照組緩慢?;謴?fù)期各給藥組大鼠體重和每日攝食量均有明顯回升。給藥期內(nèi),雌鼠與溶劑對(duì)照組比較,紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積比值和紅細(xì)胞含量均有明顯降低,呈劑量依賴性關(guān)系。雄鼠與溶劑對(duì)照組比較,250.0mg/kg和50.0mg/kg組血紅蛋白含量、平均血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度明顯降低,50.0mg/kg組網(wǎng)狀紅細(xì)胞數(shù)、網(wǎng)狀紅細(xì)胞百分率明顯上升。10.0mg/kg

11、組白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)有明顯增加。部分活化凝血酶原時(shí)間,給藥組大鼠較對(duì)照組均有延長(zhǎng),但僅10.0mg/kg組雄鼠有顯著性差異。凝血酶原比率給藥組大鼠均較對(duì)照組有所降低。凝血酶原時(shí)間和凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值給藥組大鼠均較正常組有所升高,但僅10.0mg/kg組雄鼠有顯著性差異。凝血酶時(shí)間雄鼠有下降的趨勢(shì)并與劑量一致,雌鼠250.0mg/kg組和50.0mg/kg組較溶劑對(duì)照組有明顯降低。給藥期雌鼠總蛋白含量、白蛋白含量有明顯降低,呈劑量相

12、關(guān)性。給藥組堿性磷酸酶、血糖濃度、甘油三酯均較溶劑對(duì)照組有明顯升高,堿性磷酸酶和甘油三酯的變化呈劑量相關(guān)性。給藥期雄鼠白蛋白含量有明顯降低,谷丙轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯有明顯升高。經(jīng)過(guò)兩周的恢復(fù)期,各給藥組雌雄大鼠各項(xiàng)指標(biāo)均較給藥期有好轉(zhuǎn)。雌鼠250.0mg/kg組脾臟、肝臟、腎臟、腎上腺、心臟、腦的臟器系數(shù)有顯著升高,胸腺臟器系數(shù)有顯著降低;50.0mg/kg組的肝臟、腎上腺的臟器系數(shù)有明顯升高;腎臟的臟器系數(shù)有明顯升高,胸腺臟器系數(shù)有顯著降

13、低。雄鼠250.0mg/kg組脾臟、肝臟、腎臟、腎上腺、肺臟、心臟、腦的臟器系數(shù)有顯著升高;50.0mg/kg和10.0mg/kg組的肝臟有顯著提高。給藥后5天750.0mg/kg組大鼠即陸續(xù)出現(xiàn)下頜脫毛、口鼻有血樣分泌物、弓背、自主活動(dòng)減少,步態(tài)不穩(wěn)、呼吸急促等癥狀。給藥14天后處于瀕死狀態(tài),陸續(xù)死亡。250.0mg/kg組大鼠給藥18天后陸續(xù)出現(xiàn)自主活動(dòng)減少、眼瞼脫毛出血、四肢無(wú)力等癥狀,后雌性動(dòng)物未死亡,雄性組共死亡4只動(dòng)物。50

14、.0mg/kg組和10.0mg/kg組行為外觀情況較為正常。250.0mg/kg、50.0mg/kg、10.0mg/kg三個(gè)劑量組均出現(xiàn)肝細(xì)胞水腫,十二指腸黏膜上皮變性、壞死,脾臟巨核細(xì)胞增多;250.0mg/kg劑量組動(dòng)物胸腺出現(xiàn)皮質(zhì)細(xì)胞減少;肝臟髓外造血和胸腺皮質(zhì)細(xì)胞點(diǎn)狀壞死出現(xiàn)于250.0mg/kg和50.0mg/kg劑量組;250.0mg/kg劑量組還出現(xiàn)睪丸曲精細(xì)管萎縮、生精細(xì)胞減少,部分動(dòng)物出現(xiàn)毛囊減少。在恢復(fù)期,各組均出現(xiàn)

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