HX0507的一般藥理學(xué)研究.pdf

1、丙泊酚，又名異丙酚、雙異丙酚、普魯泊福、普魯泊酚等，是一種新型的快效、短效靜脈麻醉藥，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其多方面功能受到抑制，引起意識消失、感覺及反應(yīng)遲緩，起到催眠、麻醉作用。其藥理特點是起效快、持續(xù)時間短、蘇醒迅速而平穩(wěn)，持續(xù)輸注后無蓄積等等，目前普遍用于臨床各科全身麻醉的誘導(dǎo)、維持和全憑靜脈麻醉(TIVA)，也常用于麻醉中、手術(shù)后與ICU病房的鎮(zhèn)靜以及門診手術(shù)的麻醉。臨床常用的丙泊酚為脂肪乳劑制劑(如DIPRIVAN<'TM

2、>)，在應(yīng)用中依然存在不少問題。除了產(chǎn)生與劑量相關(guān)的血壓下降、心率減慢、呼吸暫停等藥理學(xué)的不良反應(yīng)外，其他主要與丙泊酚以脂肪乳劑為載體的制劑有關(guān)，如引起注射部位疼痛、血栓性靜脈炎、高脂血癥、潛在的致命性細菌感染、長期輸注時輸液管線的破裂和堵塞、丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome)、過敏反應(yīng)等。為了消除這些缺點，科研者加大了對丙泊酚水溶性制劑的研究。目前對丙泊酚水溶性制劑的研究主要分三個方面：一是尋找能

3、使丙泊酚溶解的水溶性溶劑(如環(huán)糊精)；二是使用表面活性劑使丙泊酚在水溶液中溶解度增加；三是合成水溶性的丙泊酚衍生物，這些藥物在體內(nèi)經(jīng)酶水解后釋丙泊酚發(fā)揮作用。 HX0507是一種水溶性丙泊酚前藥，化學(xué)名稱是磷酸-O-甲基-2,6-雙丙泊酚。它在體內(nèi)水解，在血漿中釋出甲醛、磷酸和丙泊酚(Propofol)，由丙泊酚發(fā)揮藥理作用。甲醛既是一種重要的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，又是～種外源性毒素。內(nèi)源性甲醛能正常地從體內(nèi)不穩(wěn)定的甲基池產(chǎn)生，沒有甲

4、醛暴露時動物和人體的血液和各組織器官中亦含有甲醛。水解后釋出的甲醛是否對人體安全由血中的甲醛濃度決定。正常人血液中甲醛的濃度約為2-3 mg/L，若濃度過高可與體內(nèi)蛋白質(zhì)大分子結(jié)合，使人體發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘；同時高濃度甲醛還具有一定的免疫毒性，抑制機體的某些免疫分子和免疫細胞的功能；甲醛是遺傳毒性物質(zhì)，超過正常濃度后具有致突變性。血液中磷酸根濃度增加后可抑制1α-羥化酶和骨的重吸收，降低血中鈣的濃度，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性的增強，高磷血

5、癥也與異位鈣化有關(guān)。在臨床前研究中，HX0507的治療劑量范圍如何，在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時會否對生理功能產(chǎn)生的不良影響，這些問題需要本實驗進行探討。 廣義的一般藥理學(xué)((3eneral Pharmacology)是指對主要藥效學(xué)作用以外進行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)(Safety Pharmacology)和次要藥效學(xué)(Secondary：Pharmacodynamic)研究。本實驗所指的一般藥理學(xué)，僅限于安

6、全藥理學(xué)研究的內(nèi)容。根據(jù)《化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，安全藥理學(xué)即“觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響”。本試驗欲觀察昆明種小鼠單次靜脈注射不同濃度Hx0507后神經(jīng)系統(tǒng)及Beagle犬單次靜脈注射不同濃度HX0507后呼吸、循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)的非期望的藥理作用、藥物的不良反應(yīng)和/或病理生理作用并與異丙酚對照，探討不良反應(yīng)發(fā)生的機制，了解有無種屬差異，并為今后的臨床研究提供依據(jù)。 目的：從運動/感覺反射、自發(fā)

7、活動計數(shù)、運動協(xié)調(diào)性和學(xué)習(xí)記憶四方面了解HX0507對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的安全性并與異丙酚對照。 方法：200只小鼠分為四大組，每大組50只小鼠再隨機分為溶劑對照組(生理鹽水組)、DIPRIVAN<'TM>對照組(25mg/kg)和HX0507低(50 mg/kg)、中(75mg/kg)、高(100 mg/kg)劑量組，每組10只，每大組的50只小鼠分別測定以下指標之一：①甩尾潛伏期、②自發(fā)活動計數(shù)、③轉(zhuǎn)桿疲勞儀落下個數(shù)、④逃避潛伏期

8、。單次靜脈給藥后，小鼠翻正反射未消失，自給藥后開始記錄；小鼠翻正反射消失，自翻正反射恢復(fù)后開始記錄，每5min記錄前三項指標至第30min，第四個指標只于第30min記錄。計量資料數(shù)據(jù)采用(means±SD)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析；頻數(shù)數(shù)據(jù)采用確切概率法分析，以P<0.05為顯著差異。 結(jié)果：20min時HX0507中、高劑量組的甩尾潛伏期比溶劑對照組延長(P<0.05)，HX0507低、中、高

9、三個劑量組與DIPR_IVAN<'TM>對照組比較各時間點甩尾潛伏期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；第5min測定的小鼠5min內(nèi)自發(fā)活動計數(shù)，HX0507低、中、高劑量組和DIPRIVAN<'TM>對照組均比溶劑對照組則增多(P<0.05)，而HX0507中、高劑量組比DIPRIVAN<'TM>對照組自發(fā)活動計數(shù)減少(P<0.05)；5min測定的小鼠1min內(nèi)的落下個數(shù)，HX0507高劑量組比DIPRIVAN<'TM>對照組和溶劑