靶向肝癌的新型CT造影劑——ICG類似物(CNC)的實驗研究.pdf

1、目的:肝癌是一種常見惡性疾病，在我國發(fā)病率和致死率長期居高不下。常規(guī)檢查缺少診斷的特異性，容易導(dǎo)致早期肝癌的漏診。目前肝癌診斷主要依靠血清甲胎蛋白的升高、影像學(xué)特征性表現(xiàn)及病理檢查來確診。影像學(xué)檢查以CT斷層掃描最為常用，然而CT存在血管造影期門控時間難以掌握，特別在一些肝纖維化、肝硬化患者血管顯示期最佳觀察時間與正常狀態(tài)有差異，導(dǎo)致較小肝癌病灶診斷率低。臨床常應(yīng)用術(shù)中超聲、術(shù)中熒光成像技術(shù)輔助診斷較小肝癌病灶。ICG介導(dǎo)的近紅外熒光成

2、像技術(shù)雖能夠填補術(shù)前影像學(xué)不足，但也存在著深部病灶診斷率低的缺點。本文擬研究以ICG為基礎(chǔ)合成的新型造影劑CNC，以期提高肝癌的診斷水平。
　　方法:以ICG類似物和泛影酸合成新型化合物;初期實驗確認(rèn)化合物能夠具有熒光及肝臟選擇特性后，再對合成出的多個化合物的理化特性進(jìn)行篩選。選擇出最佳新型化合物CNCⅢ-5，毒理研究過程首先研究選擇出的化合物細(xì)胞毒性，再研究化合物體內(nèi)實驗:30只正常小鼠隨機分為生理鹽水對照組、1小時化合物注射組

3、、24小時化合物注射組，實驗組300 mg/kg CNCⅢ-5于尾靜脈注射，對照組等量生理鹽水注射，預(yù)定時間處死小鼠取血測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)值以判斷化合物對肝腎功能影響。最后將選擇出的新型化合物應(yīng)用于HepG2細(xì)胞建立的肝臟原位移植瘤模型，確定其肝臟、肝癌選擇性。
　　結(jié)果:通過對理化特性研究選擇最優(yōu)新型化合物CNCⅢ-5:其溶解度為86mg/ml，細(xì)胞毒性研究提示:濃

4、度1umol/L、5umol/L、10 umol/L、50 umol/L和100 umol/L的CNCⅢ-5對人正常肝細(xì)胞抑制率分別為-0.1607，-0.1407，-0.1244，-0.1550，-0.2223。體內(nèi)實驗研究CNCⅢ-5對小鼠肝腎功能影響:肝功能ALT1小時組為57.125±12.560 U/L，與對照組比較差異顯著(P＜0.01); AST具有類似變化，1小時組為195.413±46.736 U/L，與對照組比較差異

5、顯著(P＜0.01);24小時后實驗組ALT、AST均恢復(fù)正常。腎功能Cre24時組為12.000±2.887 umol/L，與對照組比較差異顯著(P＜0.05)。在裸鼠肝臟原位肝癌模型應(yīng)用CNCⅢ-5化合物進(jìn)行CT掃描，48小時后熒光成像，對比影像學(xué)研究后可見化合物具有腫瘤選擇性， CNCⅢ-5可在肝腎積聚，心、肺、脾、腸中無積聚。
　　結(jié)論:1、相對于其他合成化合物，CNCⅢ-5在溶解度、細(xì)胞抑制率方面具有優(yōu)勢，不僅具有增強組