水性腸道CT陰性造影劑的研究.pdf

1、及時有效地進行早期篩查是降低結直腸癌發(fā)病率和死亡率的關鍵。在眾多篩查方法中，CT結腸鏡技術作為一種新興的、將X射線斷層掃描和計算機圖像重建相結合的影像學檢查方法，以其無創(chuàng)、快速，可同時提供腸腔內壁及腸外組織結構信息的優(yōu)點，在結直腸癌的早期篩查中日益受到臨床的重視。目前，對于10mm以上的大息肉和病變，CT結腸鏡檢出的靈敏度和特異性已經接近光學結腸鏡。但是，由于目前使用的造影劑（水和空氣）無法清晰地顯示出腸壁，導致了CT結腸鏡技術對于結直

2、腸癌早期指征之一的直徑5mm以下的小息肉、扁平息肉及增生的診斷能力差。診斷的靈敏度和特異性明顯受到醫(yī)師讀片能力的影響。
　　為此，我們提出了一種新型腸道CT陰性造影劑，通過降低腸腔內的CT密度值，使之接近于腸外脂肪組織的密度值，使腸腔呈現為均勻的暗信號，從而在2DCT圖像中清晰、完整、平滑地突顯出明亮的腸壁信號。并在此基礎上，清晰顯示息肉、增生、腺瘤等發(fā)生在腸壁粘膜表面的病變，使其易于辨識，提高CT結腸鏡對于小息肉、增生及病變的靈

3、敏度和特異性。該造影劑為水性，不含脂肪和其他致瀉成分，有利于降低使用時的副作用。
　　我們選擇以低密度物質－水凝膠連續(xù)相混懸體系為處方基礎，采用CT密度值低于水的物質（低密度物質）降低體系的CT密度值；通過對形成水凝膠連續(xù)相的聚合物材料和濃度的選擇和優(yōu)化，并篩選適宜的穩(wěn)定劑，調節(jié)體系的均勻性、穩(wěn)定性和流動性，滿足臨床腸道CT造影的要求。根據低密度物質的物理狀態(tài)，我們分別采用固液混懸體系和氣液混懸體系進行了處方研究和優(yōu)化，重點研究了

4、攪拌產氣法制備氣液混懸體系時的處方因素以及起泡劑/穩(wěn)定劑篩選方法和作用機理。通過離體和動物體內的影像學研究，考察了該造影劑對于腸壁以及息肉模型的顯示能力。
　　本論文的主要工作和結果總結如下：
　　（1）確定了腸道CT陰性造影所需的CT密度值范圍、穩(wěn)定性、流動性和均勻性等基本性質，并建立了相應的評價方法：適宜的CT密度值為－120HU，可在兩維CT圖像中最佳顯示腸壁，并兼顧3D虛擬圖像重建；無明顯肉眼可見（約1mm）的氣泡；

5、掃描層面頂層和底層間CT密度值的差異小于20HU，并可在需在30min保持穩(wěn)定。
　　（2）篩選得到了以醫(yī)用聚乙烯和聚丙烯顆粒/粉末作為固體低密度物質，制備固液混懸型CT陰性造影劑。減小聚乙烯/聚丙烯顆粒的粒徑可進一步降低其自身的CT密度值。采用與Pluronic F68共粉碎的聚乙烯/聚丙烯細粉所制備的濃度為30％的固液混懸液，CT密度值可降低至－120HU左右，并且易于分散。但由于原料來源有限，無法制備足夠樣品供成像研究，因此

6、轉向氣液混懸方案。
　?。?）氣液混懸體系方案一：以脂質體為產氣反應的發(fā)生器和氣體的載體，通過化學反應產氣法制備含氣脂質體混懸液，作為腸道CT陰性造影劑。從載體方面（脂質體的材料、濃度和結構）以及影響化學產氣的速率及產氣量的因素兩個方面，系統(tǒng)地考察了多個處方因素對于造影劑CT密度值的影響。結果表明，化學產氣法可以有效地在脂質體內產生氣體，但由于混懸體系中脂質體粒徑和脂質濃度的限制，引入的氣體不足以使混懸體系的CT密度值降低到陰性造

7、影的要求。
　?。?）針對含氣脂質體方法的不足，提出了氣液混懸體系的第二種方案：攪拌產氣法。通過較高速地攪拌水凝膠液相，直接在液相中產生大量氣泡，從而有效降低混懸液的CT密度值。針對氣泡自身易破裂且氣液混懸液更易分層的特點，分別對機械因素（攪拌裝置和方式）和處方因素（水凝膠液相材料和起泡劑/穩(wěn)定劑）進行了研究。進一步地，建立了適用于課題研究的氣液混懸液穩(wěn)定性的評價方法，分別從宏觀角度（混懸體系中氣泡數量和大小隨時間變化）以及微觀角

8、度（單個氣泡的氣液界面上蛋白類起泡劑/穩(wěn)定劑的動態(tài)吸附過程和形成的界面膜的粘彈性性質）進行了處方篩選和優(yōu)化。通過微觀角度的研究，探索了蛋白生物學結構對其界面行為的影響，以及與蛋白起泡性和氣泡穩(wěn)定作用的關系。結合宏觀和微觀角度的篩選，經過正交處方優(yōu)化后確定的造影劑的處方為：以甲基纖維素和瓊脂為水凝膠液相，加入牛血清白蛋白和葡萄糖酸己內酯作為起泡劑和氣泡穩(wěn)定劑，采用定轉子式組織勻漿器高速攪拌制備。該造影劑為乳白色均勻氣液混懸液，CT密度值為

9、－120HU左右，可在30min內保持穩(wěn)定無明顯分層，具有較好的流動性。
　　（5）分別以離體的豬腸和健康家犬作為對象，考察了自制腸道CT陰性造影劑在兩維CT圖像和三維CT虛擬圖像中對于腸壁的顯示效果（腸壁厚度和形態(tài)），并采用模擬息肉模型，初步考察了造影劑對于息肉的發(fā)現能力。結果表明，該造影劑在沒有腸壁血管強化（平掃）時，可以在兩維CT中清晰、完整地顯示出腸壁，其腸壁勾勒能力優(yōu)于目前公認的對腸壁顯示效果最優(yōu)的造影劑，水；自制陰性造

10、影劑大大增強了借助兩維CT圖像表現發(fā)現小息肉的能力（發(fā)現的最小息肉為2mm）以及對于全部大小的息肉的發(fā)現能力。有較大潛力提高CT結腸技術基于兩維CT圖像診斷小息肉的靈敏度和特異性，從而增強該技術的臨床應用性。
　　通過論文研究，第一次將類似于泡沫的、含有大量氣泡的氣液混懸體系用于醫(yī)學影像學研究，通過處方和制備方法的研究基本解決了氣泡的穩(wěn)定性以及氣液混懸液的物理穩(wěn)定性，使其滿足臨床應用的要求。同時，在方法學上，分別從宏觀角度（氣液混