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文檔簡介
1、及時有效地進行早期篩查是降低結直腸癌發(fā)病率和死亡率的關鍵。在眾多篩查方法中,CT結腸鏡技術作為一種新興的、將X射線斷層掃描和計算機圖像重建相結合的影像學檢查方法,以其無創(chuàng)、快速,可同時提供腸腔內壁及腸外組織結構信息的優(yōu)點,在結直腸癌的早期篩查中日益受到臨床的重視。目前,對于10mm以上的大息肉和病變,CT結腸鏡檢出的靈敏度和特異性已經接近光學結腸鏡。但是,由于目前使用的造影劑(水和空氣)無法清晰地顯示出腸壁,導致了CT結腸鏡技術對于結直
2、腸癌早期指征之一的直徑5mm以下的小息肉、扁平息肉及增生的診斷能力差。診斷的靈敏度和特異性明顯受到醫(yī)師讀片能力的影響。
為此,我們提出了一種新型腸道CT陰性造影劑,通過降低腸腔內的CT密度值,使之接近于腸外脂肪組織的密度值,使腸腔呈現為均勻的暗信號,從而在2DCT圖像中清晰、完整、平滑地突顯出明亮的腸壁信號。并在此基礎上,清晰顯示息肉、增生、腺瘤等發(fā)生在腸壁粘膜表面的病變,使其易于辨識,提高CT結腸鏡對于小息肉、增生及病變的靈
3、敏度和特異性。該造影劑為水性,不含脂肪和其他致瀉成分,有利于降低使用時的副作用。
我們選擇以低密度物質-水凝膠連續(xù)相混懸體系為處方基礎,采用CT密度值低于水的物質(低密度物質)降低體系的CT密度值;通過對形成水凝膠連續(xù)相的聚合物材料和濃度的選擇和優(yōu)化,并篩選適宜的穩(wěn)定劑,調節(jié)體系的均勻性、穩(wěn)定性和流動性,滿足臨床腸道CT造影的要求。根據低密度物質的物理狀態(tài),我們分別采用固液混懸體系和氣液混懸體系進行了處方研究和優(yōu)化,重點研究了
4、攪拌產氣法制備氣液混懸體系時的處方因素以及起泡劑/穩(wěn)定劑篩選方法和作用機理。通過離體和動物體內的影像學研究,考察了該造影劑對于腸壁以及息肉模型的顯示能力。
本論文的主要工作和結果總結如下:
(1)確定了腸道CT陰性造影所需的CT密度值范圍、穩(wěn)定性、流動性和均勻性等基本性質,并建立了相應的評價方法:適宜的CT密度值為-120HU,可在兩維CT圖像中最佳顯示腸壁,并兼顧3D虛擬圖像重建;無明顯肉眼可見(約1mm)的氣泡;
5、掃描層面頂層和底層間CT密度值的差異小于20HU,并可在需在30min保持穩(wěn)定。
(2)篩選得到了以醫(yī)用聚乙烯和聚丙烯顆粒/粉末作為固體低密度物質,制備固液混懸型CT陰性造影劑。減小聚乙烯/聚丙烯顆粒的粒徑可進一步降低其自身的CT密度值。采用與Pluronic F68共粉碎的聚乙烯/聚丙烯細粉所制備的濃度為30%的固液混懸液,CT密度值可降低至-120HU左右,并且易于分散。但由于原料來源有限,無法制備足夠樣品供成像研究,因此
6、轉向氣液混懸方案。
?。?)氣液混懸體系方案一:以脂質體為產氣反應的發(fā)生器和氣體的載體,通過化學反應產氣法制備含氣脂質體混懸液,作為腸道CT陰性造影劑。從載體方面(脂質體的材料、濃度和結構)以及影響化學產氣的速率及產氣量的因素兩個方面,系統(tǒng)地考察了多個處方因素對于造影劑CT密度值的影響。結果表明,化學產氣法可以有效地在脂質體內產生氣體,但由于混懸體系中脂質體粒徑和脂質濃度的限制,引入的氣體不足以使混懸體系的CT密度值降低到陰性造
7、影的要求。
?。?)針對含氣脂質體方法的不足,提出了氣液混懸體系的第二種方案:攪拌產氣法。通過較高速地攪拌水凝膠液相,直接在液相中產生大量氣泡,從而有效降低混懸液的CT密度值。針對氣泡自身易破裂且氣液混懸液更易分層的特點,分別對機械因素(攪拌裝置和方式)和處方因素(水凝膠液相材料和起泡劑/穩(wěn)定劑)進行了研究。進一步地,建立了適用于課題研究的氣液混懸液穩(wěn)定性的評價方法,分別從宏觀角度(混懸體系中氣泡數量和大小隨時間變化)以及微觀角
8、度(單個氣泡的氣液界面上蛋白類起泡劑/穩(wěn)定劑的動態(tài)吸附過程和形成的界面膜的粘彈性性質)進行了處方篩選和優(yōu)化。通過微觀角度的研究,探索了蛋白生物學結構對其界面行為的影響,以及與蛋白起泡性和氣泡穩(wěn)定作用的關系。結合宏觀和微觀角度的篩選,經過正交處方優(yōu)化后確定的造影劑的處方為:以甲基纖維素和瓊脂為水凝膠液相,加入牛血清白蛋白和葡萄糖酸己內酯作為起泡劑和氣泡穩(wěn)定劑,采用定轉子式組織勻漿器高速攪拌制備。該造影劑為乳白色均勻氣液混懸液,CT密度值為
9、-120HU左右,可在30min內保持穩(wěn)定無明顯分層,具有較好的流動性。
(5)分別以離體的豬腸和健康家犬作為對象,考察了自制腸道CT陰性造影劑在兩維CT圖像和三維CT虛擬圖像中對于腸壁的顯示效果(腸壁厚度和形態(tài)),并采用模擬息肉模型,初步考察了造影劑對于息肉的發(fā)現能力。結果表明,該造影劑在沒有腸壁血管強化(平掃)時,可以在兩維CT中清晰、完整地顯示出腸壁,其腸壁勾勒能力優(yōu)于目前公認的對腸壁顯示效果最優(yōu)的造影劑,水;自制陰性造
10、影劑大大增強了借助兩維CT圖像表現發(fā)現小息肉的能力(發(fā)現的最小息肉為2mm)以及對于全部大小的息肉的發(fā)現能力。有較大潛力提高CT結腸技術基于兩維CT圖像診斷小息肉的靈敏度和特異性,從而增強該技術的臨床應用性。
通過論文研究,第一次將類似于泡沫的、含有大量氣泡的氣液混懸體系用于醫(yī)學影像學研究,通過處方和制備方法的研究基本解決了氣泡的穩(wěn)定性以及氣液混懸液的物理穩(wěn)定性,使其滿足臨床應用的要求。同時,在方法學上,分別從宏觀角度(氣液混
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