雌激素受體信號參與功夫菊酯誘導的神經(jīng)發(fā)育毒性.pdf

1、神經(jīng)發(fā)育過程受到干擾將可能引起嚴重而持久的結(jié)構(gòu)和功能損傷，導致神經(jīng)發(fā)育障礙(neurodevelopmental disorders，NDDs)，其中以自閉癥譜系障礙為代表性疾病。全球自閉癥譜系障礙患病率為1/160，占全球疾病負擔的0.3％。識別環(huán)境病因和風險因素及其影響神經(jīng)發(fā)育的機制是有效防控NDDs的首要任務。
　　功夫菊酯(lambda-cyhalothrin，LCT)是一種Ⅱ型擬除蟲菊酯類殺蟲劑，廣泛應用于農(nóng)林害蟲和公共

2、衛(wèi)生病媒的防控，引起人們多途徑廣泛暴露。LCT屬于雌激素內(nèi)分泌干擾物，具有神經(jīng)發(fā)育毒性。但是LCT神經(jīng)發(fā)育毒性機制還不清楚，其雌激素內(nèi)分泌干擾特性在神經(jīng)發(fā)育毒性起到怎樣的作用、如何起作用也不清楚。
　　本研究選擇出生后5天ICR小鼠，在出生后5-13天的腦發(fā)育關(guān)鍵期，隔天一次經(jīng)口灌胃給予LCT染毒。生理發(fā)育路標檢查和行為發(fā)育測試顯示，高劑量LCT明顯推遲了前肢力量和觸覺反射達標時間。研究還發(fā)現(xiàn)LCT影響了突觸發(fā)育相關(guān)蛋白水平，表現(xiàn)

3、為生長相關(guān)蛋白（growth-associated protein）GAP43升高，且存在劑量—效應關(guān)系，突觸后致密蛋白(postsynaptic density protein)PSD95下降。突觸發(fā)育相關(guān)蛋白的這種不對稱改變，在雌性低劑量組就已出現(xiàn)，而雄性只在高劑量組出現(xiàn)。隨后選用青春期卵巢摘除(ovariectomized，OVX)小鼠模型，術(shù)后恢復一周讓循環(huán)雌激素耗竭，給予兩次LCT。發(fā)現(xiàn)LCT在曠場測試和Morris水迷宮測試

4、中均顯示擬雌激素作用，表現(xiàn)為可明顯改善OVX引起的曠場第一格停留時間延長和跨越格子總數(shù)減少，以及水迷宮登臺潛伏期延長和目標象限時間占比減少等效應;但LCT可干擾補充雌激素發(fā)揮效應。海馬PSD95的免疫熒光組織化學分析也獲得一致性結(jié)果。
　　最后利用小鼠海馬神經(jīng)細胞HT22培養(yǎng)，探討了LCT影響PSD95表達的分子機制。除再次證實LCT的擬雌激素作用外，發(fā)現(xiàn)LCT是通過ERαPI3K/Akt-4E-BP1通路上調(diào)PSD95的翻譯表達