鹽酸奧洛他定原位凝膠的研究.pdf

1、開發(fā)理想的眼部給藥及其新劑型的趨勢是通過改善藥物的生物藥劑學特性和使藥物按預想的途徑更準確地進入靶區(qū)。目前，眼部給藥系統(tǒng)存在的共性問題是由于結膜囊內淚液不停地分泌及從鼻淚管迅速排除、普通滴眼液在結膜囊內滯留時間很短、眼內生物利用度很低等問題。所以增加藥物與角膜的接觸時間，提高生物利用度十分重要。本文以鹽酸奧洛他定為模型藥物，設計了兩種原位凝膠眼用制劑-pH敏感型鹽酸奧洛他定原位凝膠劑和離子敏感型鹽酸奧洛他定原位凝膠劑，對其處方組成、制備

2、工藝、初步穩(wěn)定性和眼部刺激性進行較為全面的研究和評價。具體內容如下： 1.處方前研究。建立了原位凝膠中藥物釋放的測定方法，以及鹽酸奧洛他定溶液中主藥的含量測定方法。方法具有專屬性強，重復性好，方便快捷等特點，為藥物的處方設計及性能考察提供了可靠的分析方法。 2.pH敏感型鹽酸奧洛他定原位凝膠劑。實驗采用Carbopol980作為凝膠基質，以MC作為增粘劑，制備了pH敏感型鹽酸奧洛他定原位凝膠劑。采用外觀性狀、膠凝能力、非

3、生理條件(pH5.0±2,25℃)和生理條件下(pH7.4±0.2,37℃)的粘度、流變學及體外釋放度等為指標，考察了Carbopol980和MC的用量。最終確定pH敏感型凝膠劑的基本組成：0.08％Carbopol980-0.4％MC，pH為5.0。并考察與確定了尼泊金甲酯和丙酯、甘露醇等其它附加劑的種類及用量。流變學評價顯示：制備的鹽酸奧洛他定原位凝膠在非生理條件(pH5.0±0.2,25℃)和生理條件下(pH7.4±0.2,37℃

4、)均具有較好的剪切變稀的非牛頓流體特性。體外釋藥研究表明，以鹽酸奧洛他定滴眼液為參比制劑，原位凝膠劑2h內鹽酸奧洛他定的釋放量為29％，6h釋放50％，10h釋放量為70％，即表明凝膠具有良好的緩釋效果，釋放曲線符合Higuchi釋藥方程。建立了紫外-可見分光光度法測定pH敏感型鹽酸奧洛他定眼用凝膠劑中鹽酸奧洛他定的含量。 3.離子敏感型鹽酸奧洛他定原位凝膠劑。以海藻酸鈉為凝膠基質，MC為增稠劑，成功制備了離子敏感型鹽酸奧洛他定

5、眼用原位凝膠劑；流變學試驗結果表明，海藻酸鈉溶液及海藻酸鈉與MC的混合溶液的流變學行為為假塑性流體，加入藥物后，不改變其流變學性質，適于作為眼部給藥系統(tǒng)的載體；體外釋放度實驗表明，聯(lián)合應用海藻酸鈉和MC的體外釋放度結果，優(yōu)于單獨采用一種或不采用高分子材料的體外釋放度結果。研究確定離子敏感型原位凝膠劑的基本組成：1％海藻酸鈉-1％MC，pH為7.2～7.4，以苯扎氯銨為防腐劑。與滴眼液相比，原位凝膠劑2h釋放約30％，4h釋放約50％，1

6、0h釋放接近80％。具有很好的緩釋效果，釋放曲線符合一級釋藥方程。建立了紫外-可見分光光度法測定離子敏感型鹽酸奧洛他定眼用凝膠劑中鹽酸奧洛他定的含量。 4.兩種制劑的初步穩(wěn)定性實驗離心實驗凝膠無分層和變色現(xiàn)象，結果表明本品具有物理學穩(wěn)定性。初步穩(wěn)定性實驗結果表明鹽酸奧洛他定原位凝膠外觀性狀、含量等均符合穩(wěn)定性指標要求，說明鹽酸奧洛他定原位凝膠具有較好的穩(wěn)定性。 5.兩種制劑的眼部刺激性實驗兩種鹽酸奧洛他定原位凝膠劑的刺激