半乳呋喃糖類似物的設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià).pdf

1、目的：設(shè)計(jì)、合成二磷酸尿苷-半乳糖變位酶受體類似物2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇和2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇，評(píng)價(jià)其與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶分子對(duì)接及體外抗結(jié)核活性。
　　方法：運(yùn)用逆向合成分析思路，設(shè)計(jì)合成路線；以D-半乳糖為手性源，經(jīng)過羥基保護(hù)用芐基、甲苷水解、引入氮源，分子內(nèi)環(huán)合等多步反應(yīng)完成重要中間體——環(huán)狀硝酮的制備，直接催化氫化得到2-(1,2-二羥基-乙基)-吡

2、咯烷-3,4-二醇；環(huán)狀硝酮與Grignard試劑進(jìn)行高立體選擇性加成反應(yīng)，再經(jīng)催化氫化完成了2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的合成；運(yùn)用分子對(duì)接方法，預(yù)測(cè)其與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶的結(jié)合活性；采用二倍稀釋法，以異煙肼為陽性藥物，測(cè)定兩個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv的最小抑菌濃度。
　　結(jié)果：按照預(yù)定的合成路線，完成目標(biāo)化合物制備，經(jīng)氫譜佐證。運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬目標(biāo)化合物與二磷酸尿苷-半乳糖變

3、位酶的分子對(duì)接，得到結(jié)果：2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇的分子對(duì)接總分?jǐn)?shù)為5.1510；2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的分子對(duì)接總分?jǐn)?shù)為2.8797，說明前者較后者與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶有更好的親和力。體外抗結(jié)核活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果：2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇的MIC值為0.048μg/mL；2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的MIC值為0.