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文檔簡介
1、近半個世紀(jì)以來,“向海洋要藥”已成為沿海國家藥學(xué)研究的新方向,各國學(xué)者采用現(xiàn)代科學(xué)方法與技術(shù)從海洋生物中分離和鑒定出了多種具有抗腫瘤藥理作用的天然物質(zhì),為研制開發(fā)抗腫瘤新藥奠定了基礎(chǔ),顯示出誘人的研究開發(fā)前景,從海洋生物及其代謝產(chǎn)物中篩選和提取具有特異化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然活性物質(zhì)成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要來源。泥蚶(Arca granosa Linnaeus),俗稱血蚶,在中國沿海各省都有分布。據(jù)《醫(yī)林纂要》注“蚶肉補(bǔ)心血、散瘀血、除煩醒酒、破
2、結(jié)消痰”的功能,泥蚶的有效成分及生理作用受到廣泛關(guān)注。本研究以泥蚶為原料,分離純化出一種活性多肽—泥蚶多肽,在初步觀察其抗腫瘤作用的基礎(chǔ)上,系統(tǒng)進(jìn)行了抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究,并對其抗腫瘤作用的機(jī)理進(jìn)行了較全面、系統(tǒng)的探討,以期為該物質(zhì)的開發(fā)利用提供依據(jù)。 本研究通過水提取、大分子量蛋白質(zhì)熱變性去除、凝膠過濾柱層析工藝分離了一組多肽活性成分,蛋白含量為67.32±3.45mg/ml,分子量分布于1000—5000Da。通過體、內(nèi)外實(shí)
3、驗(yàn),系統(tǒng)觀察了該物質(zhì)的抗腫瘤作用。以小鼠為實(shí)驗(yàn)對象,觀察了其對整體動物免疫功能的影響。體外以人肺腺癌細(xì)胞株A549,體內(nèi)以荷Iewis肺癌的C57BL/6雌性小鼠為研究對象,應(yīng)用細(xì)胞形態(tài)學(xué)、單細(xì)胞凝膠電泳、流式細(xì)胞術(shù)、免疫化學(xué)、RT-PCR及Western Blot方法和技術(shù),系統(tǒng)探討了泥蚶多肽抗腫瘤作用的機(jī)理。最后,又系統(tǒng)研究了泥蚶多肽的毒理作用。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,泥蚶多肽在O.125mg/ml-0.5mg/ml濃度范圍內(nèi),可劑
4、量依賴性的降低三種腫瘤細(xì)胞(A549,NCI-H460和Kerr-3)DNA的合成和總蛋白的含量,抑制細(xì)胞的增值和克隆形成率,而對HepG-2,MCF-7和MGC-803腫瘤細(xì)胞株的抑制作用較小。靜脈注射給藥在50mg/kg-200mg/kg劑量條件下,泥蚶多肽能提高Iewis肺癌小鼠的延命率,改善小鼠的生存質(zhì)量。對小鼠S-180實(shí)體瘤、EAC腹水瘤具有治療作用,在10mg/kg-100mg/kg劑量條件下對小鼠S-180實(shí)體瘤、EAC
5、腹水瘤及肝癌實(shí)體瘤具有預(yù)防治療作用,且存在劑量依賴關(guān)系。同時泥蚶多肽對正常小鼠的非特異性免疫和特異性免疫也具有增強(qiáng)作用。泥蚶多肽在0.125mg/ml-0.5mg/ml濃度范圍內(nèi),誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞增殖,損傷細(xì)胞DNA,將細(xì)胞周期阻滯于G<,2>/M期,其機(jī)理與該物質(zhì)損傷線粒體,降低線粒體膜電位,增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及顯著抑制PCNA表達(dá),增強(qiáng)Caspase-3活性和降低C—fos和C-jun蛋白表達(dá)有關(guān)。泥蚶多肽在50mg
6、/kg、100mg/kg、200mg/kg劑量范圍內(nèi),對荷Lewis肺癌小鼠的腫瘤具有抑制作用,其機(jī)理與該物質(zhì)降低bcl-2mRNA、P53和P16蛋白在腫瘤組織中的表達(dá),增高Bax蛋白的表達(dá)有關(guān),但并不影響腫瘤組織中fas mRNA和C-myc的表達(dá)。毒理學(xué)研究結(jié)果表明,泥蚶多肽對小鼠自發(fā)活動次數(shù)和麻醉犬心率、血壓、心電圖各間期及呼吸頻率和深度無明顯影響。小鼠靜脈注射的最大耐受量大于2g/kg,小鼠皮下注射的最大耐受量大于5g/kg。
7、長期靜脈注射本物質(zhì)對Beagle犬體重、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)、心電圖、尿常規(guī)均無明顯影響,對24個臟器病理組織檢查均無明顯影響。Ames實(shí)驗(yàn)證明泥蚶多肽的Ames實(shí)驗(yàn)為陰性結(jié)果;對小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果提示,其對動物體細(xì)胞沒有明顯的致突變作用;對小鼠睪丸精原細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,其對動物生殖細(xì)胞也沒有明顯的致突變作用。靜脈注射250mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、10mg/Kg泥蚶多肽對孕鼠體重、胚胎形成、胎鼠
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