注射用丹參酚酸治療缺血性中風的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究.pdf

1、注射用丹參總酚酸是天士力集團研制的治療缺血性腦血管病一種中藥新藥，主要成分為丹參經(jīng)現(xiàn)代提取工藝得到的水溶性酚酸類成分，在治療急性腦缺血方面具有良好的臨床療效，但其治療物質(zhì)基礎(chǔ)及機理研究尚不夠深入。為了明確其治療急性腦缺血的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理，本研究引入整合化學物質(zhì)組學的整體系統(tǒng)生物學研究思路及技術(shù)，對其進行了化學成分、基因、代謝等不同水平上的研究。
　　 首先我們采用化學物質(zhì)組學(Chemomics)的研究思路，對其化學成分

2、進行系統(tǒng)的研究。利用超高效液相色譜串聯(lián)二極管陣列檢測器(UPLC/DAD)構(gòu)建了注射用丹參總酚酸的指紋圖譜，并采用超高效液相色譜-電噴霧離子源-四極桿/飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-ESI-Q/TOF)分別對指紋圖譜中的14個共有指紋峰進行了定性分析。本方法可用于綜合評價注射用丹參總酚酸的整體質(zhì)量，為藥物的質(zhì)量評價和控制提供了科學依據(jù)。
　　 其次，我們利用基因組學研究思路，采用博奧大鼠全基因組表達譜芯片，對丹參總酚酸治療局灶性腦

3、缺血大鼠缺血腦組織基因表達譜的影響進行了研究，從基因角度系統(tǒng)探討其防治急性腦缺血缺血的作用機制。結(jié)果顯示丹參總酚酸可以通過調(diào)控急性腦缺血大鼠466條基因，47條通路防治腦缺血損傷，涉及能量代謝、細胞凋亡、粘附因子表達、信號轉(zhuǎn)導，細胞通訊等多個方面。
　　 同時本研究以實驗動物血液為研究對象，測定不同組間動物內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化情況，采用主成分分析法對所獲得的代謝組學數(shù)據(jù)進行分析，并對潛在的生物標記物依次采用TOF-MS精確分子量

4、測定、匹配分子式、數(shù)據(jù)庫檢索、文獻對照方式進行鑒定。結(jié)果表明，有18個化合物對分類貢獻比較顯著，即潛在的生物標志物。這些物質(zhì)均為溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC)類和脂肪酸類化合物，這說明脂質(zhì)代謝（包括磷脂和脂肪酸代謝）紊亂很可能是造成腦缺血損傷后代謝異常的主要原因。
　　 同時我們還通過反向藥效團匹配方法，對丹參總酚酸成分與其作用通路進行模擬匹配，確定了潛在的藥物靶標188個及作用通路28條。結(jié)合以上對藥物基因、代謝不同水平上的