2-苯并氮雜卓和1-苯并硫雜卓類化合物的合成新方法研究.pdf

1、苯并氮雜卓是一類很重要的化合物,具有很強的生理活性和藥用價值。目前市場上很多銷售較好的治療精神疾病的藥物都屬于苯并氮雜卓類化合物。很多2-苯并氮雜卓在自然界中以生物堿的形式存在,具有極強的生理活性。但是它們在自然界存在的數(shù)量不能滿足人們的需要,因此需要通過有機合成來制備這類化合物。人們發(fā)現(xiàn)了很多合成方法如Pictet-Spengler環(huán)化,Schmidt反應(yīng),烯烴環(huán)化復(fù)分解反應(yīng)制備2-苯并氮雜卓。1-苯并硫雜卓在自然界中存在數(shù)量很少,但

2、是它們都具有很好的生理活性,目前主要由人工合成得到這類化合物。但是報道過的合成方法大都步驟較長或使用到極昂貴的試劑。因此我們希望通過新穎的步驟較短且經(jīng)濟適用的方法來制備這兩類化合物。
　　 本論文第一章主要介紹了2-苯并氮雜卓和1-苯并硫雜卓的研究意義和現(xiàn)狀,還對他們的合成方法做了簡單的綜述。
　　 論文第二章中首先制備了一系列N-甲基芐胺(23),然后又由它們制備了N-甲基-N-芐基乙氧甲基胺(21)。以N-甲基-N-

3、乙氧甲基-3,4-二甲氧基苯甲胺(21a)為底物,摸索出了一個新的串聯(lián)反應(yīng),也就是它與2,3-二氫呋喃在TiCl4催化下發(fā)生芐基亞胺正離子與烯醚的Mannich反應(yīng)(形成C-N鍵)和Friedel-Crafts烷基化(形成C-C鍵)的Mannich/Aromatic electrophilic substitution串聯(lián)反應(yīng)得到2-苯并氮雜卓類化合物。利用這個反應(yīng),我們用N-甲基-N-芐基乙氧甲基胺(21)與2,3-二氫呋喃,3,4-

4、二氫吡喃得到了一系列的2-苯并氮雜卓類化合物,其中有些是含有三環(huán)結(jié)構(gòu)的2-苯并氮雜卓。N-甲基-N-芐基乙氧甲基胺(21)和乙烯基乙基醚反應(yīng)得到了2,3-二氫-1J-苯并[c]氮雜卓27。但是只有N-甲基-N-芐基乙氧甲基胺的苯環(huán)上有強供電子基團甲氧基存在下才會發(fā)生這類反應(yīng),當(dāng)苯環(huán)上沒有甲氧基取代時,反應(yīng)只得到Mannich反應(yīng)產(chǎn)物,也就是在2,3-二氫呋喃和3,4-二氫吡喃上親電取代的產(chǎn)物。當(dāng)N-甲基-N-芐基乙氧甲基胺(21)在Ti

5、cl4催化下生成的亞胺正離子與異氰酸酯反應(yīng)時,反應(yīng)沒有得到設(shè)想的產(chǎn)物苯并二氮雜卓,而得到無意義的脲。當(dāng)用苯乙酰氯和異氰酸酯在TiCl4催化下發(fā)生了串聯(lián)反應(yīng)得到了isoquinoline-1,3(2H,4H)-dione35。
　　 論文第三章中首先由肉桂酸乙酯出發(fā)經(jīng)Corey-Chavkovsky反應(yīng)合成了一系列環(huán)丙烷甲醛類化合物41,然后通過篩選條件,得到在(S)-脯氨酸催化下使用苯硫酚45作為親核試劑對環(huán)丙烷甲醛41的親核開

6、環(huán)條件。然后以一系列苯硫酚45作為親核試劑對一系列環(huán)丙烷甲醛41的親核開環(huán)反應(yīng)做了研究,反應(yīng)都以中等收率得到了γ-苯硫基丁醛類化合物44。我們使用其他的一些親核試劑如I-,NHR2,ROH,ArOH在有機催化下對環(huán)丙烷甲醛41的親核開環(huán)反應(yīng)進行了嘗試,但是沒有得到結(jié)果。
　　 論文第四章中介紹了在(S)-脯氨酸催化下,環(huán)丙烷甲醛41與2-巰基苯甲醛65發(fā)生了homo-Michael/Aidol串聯(lián)反應(yīng),一步反應(yīng)得到了1-苯并硫雜

7、卓66,但是得到的產(chǎn)物卻是消旋的,有可能是因為底物使用的是消旋的2-苯基環(huán)丙烷甲醛,而反應(yīng)沒有對映選擇性,得到產(chǎn)物的ce值為0。產(chǎn)物的構(gòu)型進一步由化合物66e的單晶衍射得到確證。我們設(shè)想串聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵反應(yīng)親核開環(huán)有可能在反應(yīng)中手性被傳導(dǎo)到產(chǎn)物中,如果我們使用手性的2-苯基環(huán)丙烷甲醛,反應(yīng)可能得到手性產(chǎn)物1-苯并硫雜卓。因此我們從肉桂醛出發(fā)以不對稱Simmons-Smith反應(yīng)制備了手性底物(1R,2R)-2-苯基環(huán)丙烷甲醛41f,它與