齊墩果酸修飾與抗腫瘤活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物及其衍生物一直以來是創(chuàng)新藥物的主要源泉，也是生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具分子。目前超過50％的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn)物。因此，針對具有重要生物功能的天然產(chǎn)物的合成及生物作用機制研究具有重要的意義。以齊墩果酸為先導(dǎo)化合物，著眼于羧基上的氫鍵給體對活性的貢獻，用酰胺化法進行修飾，引進不同的功能性基團。為此，將量化方法應(yīng)用于目標化合物的設(shè)計上，確定了7個目標化合物結(jié)構(gòu)完成了合成。新的化合物用HPLC提純、用核磁和質(zhì)譜進行了表征

2、。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴通過CCK-8實驗，評估修飾物對Hela細胞的IC50：除化合物O-1外均比OAIC50低，其中化合物O-4的IC50較OA降低了近十倍；對他細胞毒性評估結(jié)果，肝星型細胞的平均生存率均高于80%，符合化合物的細胞毒性Ⅰ級標準；AnnexinV-FITC/PI和 Hoechst33342染色實驗證明化合物誘導(dǎo)Hela細胞凋亡，其中化合物O-4在25μM時凋亡率為50%，較OA提高了近5倍以上，并且形態(tài)學(xué)

3、特征考察顯示化合物促使細胞呈現(xiàn)不同程度的凋亡特征，其中化合物 O-4組最為明顯。⑵化合物不同程度的提升細胞內(nèi)ROS的釋放量與細胞線粒體膜損傷，尤其是O-4組細胞 ROS釋放量是OA組的2.6倍，線粒體膜損傷程度較OA提高了3倍，ROS的產(chǎn)生堆積和△ψm的下降作為細胞凋亡的重要事件，兩者相互促進，在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用；Western blot方法考察Bax蛋白表達量增高、Bcl-2蛋白表達量下降，Bax/Bcl-2值明顯提高，促進了凋