老年2型糖尿病患者的胱抑素C與輕度認(rèn)知損害的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景
　　 2 型糖尿病和認(rèn)知功能損害都是老年人易患疾病，其患病人數(shù)迅速增加已成為全球面臨的嚴(yán)重問(wèn)題。流行病學(xué)調(diào)查顯示2 型糖尿病增加輕度認(rèn)知損害的發(fā)生，輕度認(rèn)知損害是介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，通過(guò)早期篩查鑒別輕度認(rèn)知損害人群，采取干預(yù)措施可預(yù)防或延緩癡呆，但是目前尚無(wú)很好的篩查措施。
　　 胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)，還可以通過(guò)影響β樣淀粉蛋白、

2、神經(jīng)元的再生與變性、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等機(jī)制，與神經(jīng)變性性疾病相關(guān)。胱抑素C 編碼基因是CST3，大部分研究認(rèn)為CST3 B是AD的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，CST3 BB基因型與系統(tǒng)分泌的胱抑素C 減少有關(guān)。已有的研究顯示，外周血胱抑素C及CST3與認(rèn)知功能損害的相互關(guān)系尚未定論，部分認(rèn)為胱抑素C對(duì)認(rèn)知功能起保護(hù)作用，也有研究認(rèn)為胱抑素C 促進(jìn)認(rèn)知損害發(fā)生，亦有研究認(rèn)為胱抑素C與認(rèn)知功能無(wú)關(guān)。綜合所有的研究，目前認(rèn)為產(chǎn)生結(jié)果不一致的原因主要是由于

3、處于認(rèn)知損害的不同階段，在早期即輕度認(rèn)知損害階段胱抑素C的認(rèn)知保護(hù)作用更明顯。血清胱抑素C能通過(guò)免疫比濁法準(zhǔn)確檢測(cè)，目前尚不清楚其濃度是否與系統(tǒng)胱抑素C 相關(guān)，是否與老年2 型糖尿病患者輕度認(rèn)知損害的發(fā)生有關(guān)。
　　 研究對(duì)象為上海地區(qū)部隊(duì)干休所的離退休老干部，由于干休所具有完善的醫(yī)療保健體系，完整的臨床資料以及嚴(yán)密的組織管理形式，使得流行病學(xué)調(diào)查工作易于實(shí)施，不僅可以確保流行病學(xué)調(diào)查工作高質(zhì)量完成，而且可以獲得更加真實(shí)可靠的數(shù)

4、據(jù)。
　　 本研究采用分子流行病學(xué)的方法，研究與認(rèn)知功能損害有關(guān)的血清蛋白以及遺傳基因?qū)夏? 型糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知損害的關(guān)系，對(duì)解釋老年2 型糖尿病合并輕度認(rèn)知損害的發(fā)生機(jī)理、制定相應(yīng)的防預(yù)措施具有一定的意義。迄今，有關(guān)CST3 多態(tài)性與老年2 型糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知損害的關(guān)系，以及聯(lián)合分析血清胱抑素C濃度和胱抑素基因多態(tài)性與老年2 型糖尿病患者合并輕度認(rèn)知損害關(guān)系的研究，國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。
　　 研究目

5、的
　　 從胱抑素C的血清蛋白水平以及基因多態(tài)性的角度系統(tǒng)研究其與老年2 型糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知損害的關(guān)系；探討發(fā)生MCI的相關(guān)危險(xiǎn)因素；描述上海地區(qū)部隊(duì)干休所的漢族老年2 型糖尿病患者的胱抑素C基因AA/BB/AB基因型和等位基因頻率的分布特點(diǎn)；研究不同胱抑素C基因型與血清胱抑素C水平的關(guān)系；研究血清胱抑素C蛋白水平與老年2 型糖尿病患者不同認(rèn)知域的認(rèn)知功能的關(guān)系。對(duì)象與方法一、研究對(duì)象上海地區(qū)軍隊(duì)干休所的離退休老干部156

6、人，均符合1999年WHO的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)低血糖及酮癥酸中毒昏迷史、無(wú)其它內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史、無(wú)風(fēng)濕免疫病史、無(wú)引起中樞神經(jīng)損傷的其他病史、無(wú)影響認(rèn)知功能測(cè)試的嚴(yán)重視聽(tīng)力障礙及肢體活動(dòng)障礙。參照美國(guó)精神病學(xué)會(huì)的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四修訂版(DSM-IV)以及2004年MCI 國(guó)際工作組提出的廣義MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙，但未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②認(rèn)知功能衰退，患者和(或)知情人證實(shí)及客觀檢查證實(shí)存在認(rèn)知損傷；③日常

7、生活能力保持正常，復(fù)雜的工具性生活能力正?；蜉p微損傷。分組為糖尿病輕度認(rèn)知損害組(T2DM-MCI)和糖尿病認(rèn)知功能正常組(T2DM-NC)。
　　 T2DM-MCI組(79人)：有認(rèn)知功能減退的主訴或有知情人提供的顯著的認(rèn)知功能減退的臨床證據(jù)，癥狀持續(xù)≥6個(gè)月；總體認(rèn)知功能基本正常，簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查表MMSE)總分在正常范圍；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MOCA)19-25分；認(rèn)知功能量表檢查至少有一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損傷，且均為輕度異常(

8、即≤各分檢驗(yàn)分界值1.5SD)；日常生活能力量表(ADL)<26分；全面衰退量表(GDS)為2～3級(jí)。
　　 T2DM-NC組(77人)：所有認(rèn)知功能檢測(cè)項(xiàng)目均在正常范圍；無(wú)社會(huì)適應(yīng)能力受損，ADL<26分；GDS為1級(jí)。
　　 二、研究方法
　　 采用MMSE 篩除癡呆患者，要求按照受教育程度分層均符合文盲(受教育時(shí)間<1年)≥20分、小學(xué)(受教育時(shí)間1～6年)≥23分、中學(xué)及以上(受教育時(shí)間≥7年)≥27分。

9、
　　 采用流調(diào)用抑郁自評(píng)量表(CES-D)篩除抑郁癥狀，要求均符合CES-D≤15分。采用焦慮自評(píng)量表(SAS)排除焦慮癥狀，要求SAS<50分。采用帕金森病篩查量表(SSPD)排除帕金森病癥狀，要求SSPD≤1分。采用ADL 評(píng)定日常生活能力，要求均符合<26分。采用GDS 評(píng)價(jià)認(rèn)知損害程度。采用MOCA 評(píng)價(jià)MCI組患者的視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶和定向力在內(nèi)的認(rèn)知功能。采用乳膠增強(qiáng)的免疫比濁

10、法檢測(cè)血清Cys C蛋白水平。采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白HbAlc)。酶法測(cè)定甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性方法(PCR-RFLP)檢測(cè)CST3基因多態(tài)性。
　　 按照頻數(shù)匹配對(duì)照研究的要求，對(duì)兩組的性別、年齡和受教育程度進(jìn)行匹配。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理。計(jì)量資料以X±S表示，連續(xù)變量比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或One-Way ANOVA；CST3基因

11、型與等位基因頻率用基因計(jì)數(shù)法計(jì)算；
　　 研究對(duì)象與Hardy-Weinberg平衡的符合程度及組間基因型與等位基因頻率比較用χ2檢驗(yàn)；各調(diào)查因素分布的差異用χ2 檢驗(yàn)。雙連續(xù)性正態(tài)分布變量采用Pearson 相關(guān)分析；等級(jí)或半定量數(shù)據(jù)以及不呈正態(tài)分布或不知總體分布類型的連續(xù)變量用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。單因素及多因素非條件Logistic 回歸模型分析老年2 型糖尿病患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論

12、　　 老年2 型糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知損害存在多種危險(xiǎn)因素，糖尿病病程長(zhǎng)、HbA1c 增高、高血壓、攜帶B等位基因以及血清胱抑素C水平的升高均是其危險(xiǎn)因素。血清胱抑素C水平升高與多個(gè)認(rèn)知域功能受損相關(guān)。上海地區(qū)部隊(duì)干休所的漢族老年2 型糖尿病患者存在胱抑素C基因AA/BB/AB的多態(tài)性。CST3 BB基因型的血清胱抑素C水平增高，提示血清胱抑素C水平與系統(tǒng)胱抑素C水平不一致。檢測(cè)血清胱抑素C和CST3 多態(tài)性有利于認(rèn)知損害的早期診斷。