葛根及其復(fù)方眼用新劑型的研究.pdf

1、由于眼部結(jié)構(gòu)復(fù)雜并存在許多屏障,傳統(tǒng)眼用制劑在療效和患者順應(yīng)性等方面有諸多問題,為了更好地使治療藥物進(jìn)入眼內(nèi)發(fā)揮療效,新型眼部給藥系統(tǒng)的研究逐漸成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。
　　 中藥治療眼部疾病歷史悠久,特別是在治療內(nèi)眼疾病,如青光眼、白內(nèi)障、玻璃體出血、糖尿病所致視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞等方面具有明顯的優(yōu)勢特色。常用中藥當(dāng)中,葛根和丹參經(jīng)藥理研究和臨床使用證明均有擴(kuò)張微血管,改善微循環(huán)的作用,對眼底病、眼外傷、慢性炎癥性眼

2、病等具有很好的療效。傳統(tǒng)給藥形式主要為口服,而眼部給藥比全身給藥對進(jìn)入眼內(nèi)達(dá)到靶區(qū)更具優(yōu)勢與可行性,為了更好地體現(xiàn)與發(fā)揮中醫(yī)藥防治眼病的優(yōu)勢,有必要結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù)與給藥系統(tǒng)的理論,對中藥眼部給藥系統(tǒng)進(jìn)行研究和開發(fā)。
　　 非離子表面活性劑囊泡(non-ionicsurfactantvesicles),簡稱為類脂囊泡(niosomes),是一種與脂質(zhì)體類似的新型給藥系統(tǒng)。其作為眼用制劑載體的優(yōu)勢在于:作為藥物的貯庫,不僅可以延長

3、藥物在角膜和玻璃體內(nèi)的滯留時間,還可以保護(hù)藥物分子免受淚液或角膜上皮中代謝酶的破壞,使藥物在角膜表面產(chǎn)生緩控釋增效作用；并且囊泡對外眼組織,結(jié)膜和鞏膜具有很強(qiáng)的親和力,滴眼后可迅速分散,增強(qiáng)了藥物對角膜的穿透性。眼用即型凝膠是近來研究較多的一種新型眼部給藥載體,其在非生理狀態(tài)下為自由流動的液體,給藥后在眼部生理?xiàng)l件下形成凝膠,能夠延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間,從而提高生物利用度。
　　 為了改善葛根素滴眼液臨床上使用存在眼部滯留時間

4、短患者順應(yīng)性差的問題,本課題嘗試將葛根素制成非離子囊泡以研究囊泡在眼部應(yīng)用的可行性；同時選用高分子聚合物泊洛沙姆407與188作為溫度敏感型眼用凝膠的基質(zhì),對葛根和丹參復(fù)方眼用即型凝膠給藥系統(tǒng)進(jìn)行了初步研究,為今后研制開發(fā)中藥復(fù)方眼用新型制劑奠定基礎(chǔ)。本課題主要研究內(nèi)容分為以下四部分:
　　 第一部分葛根及丹參的提取與純化研究。通過文獻(xiàn)資料與預(yù)實(shí)驗(yàn),對制劑所用中藥葛根及丹參分別進(jìn)行了提取與純化。其中葛根以葛根素為指標(biāo),采用70％

5、7,醇回流提取然后正丁醇溶解萃取冰醋酸重結(jié)晶的方法,得到純度約89％的葛根素；丹參中有效成分分為丹參總酮和總酚酸兩部分,分別以丹參酮ⅡA、丹參總酮和丹酚酸B、丹參總酚酸為指標(biāo),對丹參進(jìn)行醇提和水提,得到有效部位純度大于50％的丹參總酮和總酚酸提取物。
　　 第二部分葛根素非離子表面活性劑囊泡的制備研究。對葛根素非離子囊泡的制備及理化表征進(jìn)行了初步研究,實(shí)驗(yàn)中對比發(fā)現(xiàn)注入法所形成的囊泡外觀分散性較好,粒徑較小且較為集中。通過比較離

6、心、透析及葡聚糖凝膠柱層析等分離方法,最后優(yōu)選葡聚糖凝膠柱層析法為葛根素非離子囊泡的有效分離方法。但含量測定結(jié)果顯示葛根素的包封率很低,是本實(shí)驗(yàn)留待解決的一個主要問題。
　　 第三部分丹葛明目即型凝膠的處方篩選及制備研究。以泊洛沙姆溶液經(jīng)模擬淚液稀釋前后的相轉(zhuǎn)變溫度為考察指標(biāo),采用均勻設(shè)計法優(yōu)選了溫度敏感型眼用凝膠基質(zhì)處方,建立了泊洛沙姆濃度與相變溫度的擬合方程,結(jié)果表明凝膠相變溫度隨著泊洛沙姆407的濃度增加而下降；而泊洛沙姆

7、188在一定范圍內(nèi)能夠提高泊洛沙姆407的相變溫度。在符合條件的結(jié)果中選擇了3個處方,分別對其在模擬淚液稀釋前后的黏度進(jìn)行了測定,最后確定以濃度較低的19％泊洛沙姆407與1％泊洛沙姆188合用作為溫度敏感眼用凝膠的基質(zhì)。在此基礎(chǔ)上,對丹葛明目即型凝膠的處方作進(jìn)一步篩選,確定處方中需要添加的其它附加劑,包括助溶劑(吐溫20)、防腐劑(苯扎氯銨)及pH調(diào)節(jié)劑(NaOH)等,然后對藥物及輔料加入后的膠凝溫度及黏度的變化進(jìn)行了考察,并作了相應(yīng)

8、調(diào)整,最后制備得到符合要求的丹葛明目溫度敏感眼用凝膠。
　　 第四部分丹葛明目即型凝膠的體內(nèi)外初步評價研究。建立了丹葛明目即型凝膠中藥物的含量測定方法:以葛根素和丹酚酸B為制劑的指標(biāo)成分,采用高效液相色譜法進(jìn)行測定。采用無膜溶出法對制備的丹葛明目即型凝膠進(jìn)行了體外溶蝕及藥物釋放的考察。結(jié)果表明:凝膠中藥物的釋放受溶蝕控制,且二者均遵循零級動力學(xué)過程。家兔眼部的滯留時間實(shí)驗(yàn)顯示眼用即型凝膠能顯著延長藥物在眼部的滯留時間。經(jīng)兔眼單次