復(fù)方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的研究.pdf

1、根據(jù)近視和視疲勞的形成機(jī)制和防治的理論，采用適當(dāng)?shù)乃幬锊⒀a(bǔ)充適當(dāng)?shù)难鄄抗δ軤I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可緩解和消除眼部的調(diào)節(jié)緊張、消除眼部疲勞、降低眼壓，以防治近視，如復(fù)方新斯的明滴眼液(含有甲硫酸新斯的明、?；撬?、維生素B6和馬來(lái)酸氯苯那敏)。但由于眼部特殊的局部生理環(huán)境以及高敏感性，通常情況下藥物吸收少、生物利用度低，患者對(duì)一些常見(jiàn)劑型的依從性差，導(dǎo)致療效不佳。許多藥劑學(xué)手段在眼部的應(yīng)用存在局限性，使眼用劑型的設(shè)計(jì)比較困難。原位凝膠(insituge

2、l，也稱為環(huán)境敏感凝膠)是指以溶液狀態(tài)給藥后，立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。該傳遞系統(tǒng)兼有溶液與凝膠制劑的優(yōu)點(diǎn)，特別適合用于作為眼部給藥的載體。其在眼部使用時(shí)可有效達(dá)到緩釋的目的，且生物粘附性好，能持續(xù)的釋放和吸收，從而有效提高生物利用度，減少給藥次數(shù)，提高患者依從性，有效提高療效。本文主要進(jìn)行眼用原位凝膠的基質(zhì)的篩選、復(fù)方甲硫酸新斯的明溫度敏感眼用凝膠的制備工藝及其處方篩選、質(zhì)量研究、體外釋放考察、穩(wěn)定性和刺激

3、性考察。 原位凝膠的形成機(jī)制主要有三類，即溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型。根據(jù)眼部的特殊生理環(huán)境條件的要求(pH值7.2～7.4，表面溫度34～35℃，淚液中Na+、K+、Ca2+多，且淚液會(huì)稀釋置入眼睛的藥物)，對(duì)適合眼部使用的原位凝膠的基質(zhì)進(jìn)行了研究，pH敏感型的原位凝膠基質(zhì)材料主要選擇了卡波姆P934、P940，并考察了其與生物粘附性材料HPMC的合用情況，最終選定其合適眼部使用的處方為：0.02％P934、0.02％

4、P940和0.5％HPMC(K4M)合用。離子敏感型的基質(zhì)材料主要考察了去乙酰結(jié)冷膠，適合眼部使用的基質(zhì)處方為0.45％去乙酰結(jié)冷膠。溫度敏感型的材料考察了泊洛沙姆P407，并考慮用10％P188來(lái)調(diào)節(jié)其膠凝溫度，最終選定其適合眼部使用的基質(zhì)處方為：24％P407和10％P188合用。 根據(jù)復(fù)方甲硫酸新斯的明各組分與基質(zhì)的相互作用的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素B6會(huì)使離子敏感型基質(zhì)溶液發(fā)生膠凝，而馬來(lái)酸氯苯那敏和維生素B6會(huì)使pH敏感型基質(zhì)

5、溶液形成沉淀。因此，最終選用溫度敏感型的基質(zhì)材料作為復(fù)方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的基質(zhì)。最終處方為0.001％甲硫酸新斯的明、0.1％?；撬?、0.1％維生素B6、0.01％馬來(lái)酸氯苯那敏、24％泊洛沙姆P407、10％泊洛沙姆P188，再加0.05％的苯扎氯銨作為防腐劑。 對(duì)復(fù)方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，包括性狀、檢查項(xiàng)(pH值、膠凝溫度、有關(guān)物質(zhì)、鑒別等)，并確立了其含量測(cè)定方法。其外觀性狀、pH值、膠

6、凝溫度等均符合眼用制劑的規(guī)定。本制劑四種組分均采用HPLC測(cè)定，確立了其各自的色譜條件。摸索并確立了馬來(lái)酸氯苯那敏有關(guān)物質(zhì)檢查中樣品處理的固相萃取法。 根據(jù)眼部用藥的體內(nèi)特征，以改良的美國(guó)藥典溶出度測(cè)定法第三法為基礎(chǔ)，采用自制玻璃模具(以透析袋作為半透膜，固定在槳上，直徑3.5cm，有效釋藥面積為9.62cm2)考察了本制劑中維生素B6、?；撬岬乃幬镝尫哦?。釋放80％耗時(shí)3～4h，具備良好的緩釋效果，能達(dá)到有效減少給藥次數(shù)、提高

7、患者依從性、提高療效的目的。 考察了復(fù)方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的穩(wěn)定性和刺激性。結(jié)果顯示本制劑在低溫條件下穩(wěn)定，在高溫和強(qiáng)光照射下，性狀和pH值有一定變化，制劑中某些組分的量會(huì)發(fā)生改變，并產(chǎn)生雜質(zhì)，即本制劑須避光冷藏保存。本制劑對(duì)家兔眼部無(wú)明顯刺激性，符合眼用制劑的規(guī)定。 本研究的意義在于為復(fù)方甲硫酸新斯的明確立了一種具備良好緩釋效果、有效改善患者依從性、適合眼部使用的新劑型及其制備工藝，既克服了滴眼劑頻繁給藥、生物