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文檔簡(jiǎn)介
1、心力衰竭是一種綜合征,由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能障礙,使心室充盈壓增加,心臟左室和/或右室泵血能力也不能滿足機(jī)體代謝的需要。晚期心力衰竭階段,患者多出現(xiàn)利尿劑抵抗和尿酸增高,患者預(yù)后差。越來(lái)越多的臨床證據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素可以強(qiáng)化腎臟對(duì)利尿劑的敏感性,增加利尿劑的利尿作用,同時(shí)改善腎臟功能。故此,本研究旨在評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療失代償心力衰竭的促利尿與降尿酸作用,并探討糖皮質(zhì)激素在心力衰竭患者中降低尿酸的作用機(jī)制。
第一部分 糖皮質(zhì)激素對(duì)
2、失代償性心力衰安全性的評(píng)估:隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的meta分析
目的:心力衰竭是世界范圍內(nèi)致死率與致殘率的首要原因之一。大部分失代償性心力衰竭患者入院時(shí)存在容量負(fù)荷過(guò)重或肺淤血。最近的證據(jù)提示糖皮質(zhì)激素可以增加腎臟對(duì)袢利尿劑的敏感性,克服利尿抵抗。此篇meta分析的目的旨在評(píng)估糖皮質(zhì)激素在治療失代償性心力衰竭時(shí)的安全性與療效,即對(duì)死亡率、腎功能、紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)的影響和潛在的副作用(如水鈉潴留)時(shí)行評(píng)估。
3、> 方法:1我們檢索了 CENTRAL(Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE(Ovid), EMBASE(Ovid),期限從數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始至2015年5月。同時(shí),檢索了所獲全文的文獻(xiàn)部分和臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站。納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn):我們只納入試驗(yàn)對(duì)象為失代償性心力衰竭的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)。2納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn):我們只納入試驗(yàn)對(duì)象為失代償性心力衰竭,干預(yù)措施為糖皮質(zhì)激素的隨
4、機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)。
結(jié)果:我們共納入10個(gè)RCT,共1239名試驗(yàn)對(duì)象。研究質(zhì)量高的RCT有2個(gè),另外8個(gè)RCT的質(zhì)量較低,因?yàn)樗鼈兾磳?shí)行盲法。大部分試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)中接受了短期糖皮質(zhì)激素治療(小于2周)。1糖皮質(zhì)激素治療并未增加失低償性心力衰竭患者的短期死亡率(比值比[OR]0.5095%可信區(qū)間[CI]0.24 to1.07)、中期死亡率(OR0.6595%CI0.41 to1.04)和長(zhǎng)期死亡率(OR0.4795
5、%CI0.21 to1.06)。2匯總的數(shù)據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素可以改善失代償性心力衰竭患者的腎功能與NYHA心功能。3六個(gè)臨床試驗(yàn)記錄了糖皮質(zhì)激素對(duì)尿量的影響。六個(gè)試驗(yàn)全部提示糖皮質(zhì)激素可以增加腎臟對(duì)利尿的敏感性,增加尿量。證據(jù)未提示糖皮質(zhì)激素可以引起失代償心力衰竭患者液體潴留。4同時(shí),臨床證據(jù)提示糖皮質(zhì)激素增加高糖血癥的發(fā)生機(jī)會(huì),但不增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。
第二部分糖皮質(zhì)激素對(duì)失代償性心力衰患者腎臟排水、排鈉功能的影響:強(qiáng)的松劑量對(duì)比
6、研究
目的:心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床血流動(dòng)力學(xué)障礙性疾病,以進(jìn)行性左室和/或右室泵衰竭、水和鈉潴留為特征。大部分失代償性心力衰竭患者因?yàn)槿萘控?fù)荷過(guò)重或肺淤血而住院接受治療。雖然利尿劑對(duì)心力衰竭患者生存率的影響現(xiàn)在還不清楚,它們?cè)谟行溲Y狀和水鈉潴留方面的作用是無(wú)可爭(zhēng)議的。因此,利尿劑是失代償性心力衰竭治療中的重要組成部分。然而,心力衰竭時(shí),利尿劑發(fā)生利尿是以激活腎素-血管腎張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),犧牲腎功能為代價(jià)的
7、。因此,需要新的治療藥物或治療策略來(lái)解決利尿劑帶來(lái)的上述問(wèn)題。新近出現(xiàn)的臨床證據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松并不引起水鈉潴留。相反,在失代償性心力衰竭患者中,強(qiáng)的松可以產(chǎn)生強(qiáng)大的促利尿作用,改善腎臟功能。但是,糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松對(duì)腎臟水鈉分泌的作用是否存在劑量依賴性及其最佳劑量仍不清楚。本研究旨在確定在心力衰竭患者中,強(qiáng)的松對(duì)腎臟水鈉的分泌作用是否存在劑量依賴,并確定最佳劑量。
方法:強(qiáng)的松腎臟功能改善評(píng)估試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放式、非雙
8、盲、隨機(jī)、平行的劑量對(duì)比試驗(yàn)。所有病人的征集和數(shù)據(jù)的收集都由河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院完成。納入標(biāo)準(zhǔn):因失代償性心力衰竭住院的患者;在靜息狀態(tài)或輕度日?;顒?dòng)下就有呼吸困難的癥狀;NT-proBNP>1000 pg/ml;左室射血功能下降(左室射血分?jǐn)?shù)[LVEF]≤40%)。排除標(biāo)準(zhǔn):除心力衰竭外其他限制應(yīng)用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松的疾病,活動(dòng)性心肌炎,限制性或梗阻性心肌?。蝗脒x試驗(yàn)前3個(gè)月曾接受過(guò)心臟手術(shù);急性失代償性心力衰竭;急性冠脈綜合征。干預(yù)組
9、:患者隨機(jī)接受低劑量強(qiáng)的松(15 mg/d, n=8,約為人體日分泌皮質(zhì)醇量的3-4倍)、中劑量強(qiáng)的松(30 mg/d, n=10)和高劑量強(qiáng)的松(60 mg/d, n=10)10天。然后,視病情逐漸減量,一般在3天內(nèi)完成,如患者不能耐受,強(qiáng)的松減量時(shí)間可適度延長(zhǎng)。對(duì)照組:被隨機(jī)分配在對(duì)照組的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療。臨床終點(diǎn):首要臨床終點(diǎn):每天的尿量、第5天和第10天的24小時(shí)的尿鈉的改變值。次要臨床終點(diǎn):第5天和第10天血清肌酐的
10、改變值;第5天和第10天的腎小球?yàn)V過(guò)率的改變值;第5天和第10天體重改變量;和第5天和第10天紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能。
結(jié)果:1數(shù)據(jù)顯示,強(qiáng)的松治療組(即各劑量聯(lián)合組)顯著的增加了心力衰竭的尿量。然而,三個(gè)強(qiáng)的松治療組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比,只有小劑量強(qiáng)的松治療組的患者的尿量增加顯著。2與對(duì)照組相比,中劑量或高劑量強(qiáng)的松治療組的患者的尿量也有增加的趨勢(shì)(中劑強(qiáng)的松治療組為P=0.08,高劑量強(qiáng)的松治療組P=0
11、.09)。3與對(duì)照組相比,強(qiáng)的松治療組患者24小時(shí)尿鈉分泌量顯著增加。在各劑量強(qiáng)的松治療組之間,24小時(shí)尿鈉增加量在大劑量強(qiáng)的松治療組最為顯著(P<0.05)。4與對(duì)照組相比,強(qiáng)的松在產(chǎn)生利尿、利鈉時(shí)并未對(duì)腎臟功能產(chǎn)生損害。強(qiáng)的松治療組血清肌酐有降低的趨勢(shì),腎小球?yàn)V過(guò)率有增加的趨勢(shì)。5在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),對(duì)照組、低劑量強(qiáng)的松組、中劑量強(qiáng)的松組和高劑量強(qiáng)的松組患者的體重減少值分別為?1.5±1.1 kg,?3.00±3.2 kg,?3.9±
12、3.2 kg和?4.15±2.8 kg,提示強(qiáng)的松治療可以減輕體重,消除液體潴留。在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),對(duì)照組、低劑量強(qiáng)的松組、中劑量強(qiáng)的松組和高劑量強(qiáng)的松組患者的袢利尿劑(速尿)的劑量分別減少了?18.00±5.33 mg/day,?16.25±12.81 mg/day,?20.00±6.15 mg/day,和?23.0±14.46 mg/day,提示糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松的應(yīng)用并未增加袢利尿劑的使用量。6在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),強(qiáng)的松治療并未惡化患
13、者 NYHA心功能分級(jí)。標(biāo)準(zhǔn)治療組中,7個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí);在低劑量強(qiáng)的松組中,8個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí);在中劑量強(qiáng)的松組中,9個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí)。在大劑量強(qiáng)的松組中,9個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí)。強(qiáng)的松治療者中,沒(méi)有人出現(xiàn)NYHA心功能惡化。
第三部分心力衰竭人群中血清尿酸水平與腎臟尿酸分泌能力的相關(guān)性研究
目的:在心力衰竭終末期,血清尿酸水平通常升高。在心力衰竭患者中,
14、血清尿酸水平升高是預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立指標(biāo)。尿酸(UA)是嘌呤通過(guò)黃嘌呤氧化酶降解的最終產(chǎn)物。大約三分之二的尿酸是通過(guò)腎臟排出體外,其余部分通過(guò)胃腸道排出體外。無(wú)論是尿酸生成過(guò)多或腎臟尿酸排泄能力下降均可導(dǎo)致血清尿酸水平上升,發(fā)生高尿酸血癥。心力衰竭,是一種組織缺氧狀態(tài),與氧化代謝受損相關(guān),這會(huì)耗盡三磷酸腺苷,導(dǎo)致嘌呤核苷酸降解途徑激活,造成尿酸生成過(guò)剩。然而,晚期心力衰竭常存在利尿劑的過(guò)量使用和內(nèi)臟充血水腫,腎素-血管腎張素-醛固酮系統(tǒng)
15、(RAAS)激活,造成脂多糖誘導(dǎo)的炎癥系統(tǒng)激活和炎癥細(xì)胞因子的生成,導(dǎo)致腎臟血流的減少,腎臟功能受損。心力衰竭時(shí),繼發(fā)于 RAAS和炎癥系統(tǒng)激活的腎臟損害可能在血清尿酸水平升高方面起著重要的作用。但是,上述的觀點(diǎn)只是基于理論上的推測(cè),并非來(lái)自于客觀的臨床數(shù)據(jù)。并且,在心力衰竭伴射血分?jǐn)?shù)患者中,血尿酸水平升高與 RAAS系統(tǒng)、炎癥激活、腎臟尿酸分泌功能和腎臟肌酐清除率(腎小管濾過(guò)率)之間的關(guān)系尚無(wú)人研究。因此,我們?cè)O(shè)計(jì)了本研究,旨在評(píng)估在
16、心力衰竭伴射血分?jǐn)?shù)(HFrEF)患者中血尿酸水平升高與RAAS系統(tǒng)、炎癥激活、腎臟尿酸分泌功能和腎臟肌酐清除率(腎小管濾過(guò)率)之間的關(guān)系。
方法:這一橫截面研究共納入131名患者。納入標(biāo)準(zhǔn):成年HFrEF患者(18-80歲);紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA)II-IV;左室射血分?jǐn)?shù)下降。排除標(biāo)準(zhǔn):患者應(yīng)用了黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇或排尿酸的藥物;患者合并有腎臟疾?。换蚰I臟功能?chē)?yán)重受損(如:血清肌酐水平>200μmol/
17、L,即2.26mg/dL)。檢測(cè)血清肌酐、血尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血漿血管緊張素 II和醛固酮水平,計(jì)算腎臟肌酐清除率和尿酸清除率。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析都應(yīng)用SPSS軟件包(16.0)進(jìn)行處理。參數(shù)之間的相關(guān)性由Pearson相關(guān)系數(shù)和偏相關(guān)系數(shù)表示。
結(jié)果:1數(shù)據(jù)顯示血清尿酸水平與腎臟尿酸能力之間存在明顯的負(fù)相關(guān)性(r=-0.44, P<0.001)。血清尿酸水平與腎臟肌酐清除率之間存在明顯的負(fù)相關(guān)性。2腎臟尿酸
18、清除率與腎臟肌酐清除率之間存在著高度相關(guān)性(r=0.64, P<0.001)。3我們的數(shù)據(jù)并未顯示血清尿酸水平與血清hs-CRP濃度之間存在相關(guān)性。4 hs-CRP與血漿血管緊張素II之間不存在相關(guān)性。hs-CRP與血漿醛固酮之間也不存在相關(guān)性。數(shù)據(jù)也未顯示出血清尿酸水平與血漿血管緊張素 II之間存在相關(guān)性。同樣,血清尿酸與血漿醛固酮之間也不存在相關(guān)性。5血漿血管緊張素I與血漿醛固酮之間存在明顯相關(guān)性。
第四部分失代償性心力衰
19、竭時(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)血清尿酸和腎臟尿酸分泌率的影響
目的:尿酸(UA)是嘌呤通過(guò)黃嘌呤氧化酶降解的最終產(chǎn)物。大約三分之二的 UA是通過(guò)腎臟排出體外,其余部分通過(guò)胃腸道排出體外。在終末期心力衰竭(HF),血清尿酸(SUA)水平通常升高。在心力衰竭患者中,SUA水平升高是預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立的和非常強(qiáng)指標(biāo)。在此病人群中,靜脈充血和利尿劑惡化了腎功能,減少了腎臟血流,損害了腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟小管對(duì)尿酸的分泌。最近,數(shù)個(gè)臨床研究提示大劑量的
20、強(qiáng)的松(1 mg/kg/day最大劑量不超過(guò)60 mg/day),一種常用的抗炎藥物,不僅可以改善失代償性心力衰竭患者的腎臟對(duì)利尿劑的敏感性,而且可以降低這些人群的SUA水平。最新發(fā)布的心力衰竭指南共識(shí)意見(jiàn)也推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松治療心力衰竭伴痛風(fēng)。然而,應(yīng)用強(qiáng)的松降尿酸的最佳劑量與機(jī)制并不清楚。我們?cè)O(shè)計(jì)了本臨床試驗(yàn),旨在確定強(qiáng)的松的最佳劑量與證實(shí)我們之前的推測(cè),即強(qiáng)的松通過(guò)增加腎臟尿酸的清除來(lái)降低失代償性心力衰竭患者的血清尿酸水平。
21、
方法:三十八名失代償性HFrEF患者被隨機(jī)分為對(duì)照組(n=10)、低劑量強(qiáng)的松組(15 mg/d, n=8)、中劑量強(qiáng)的松組(30 mg/d, n=10)和高劑量強(qiáng)的松組(60 mg/d, n=10),接受相對(duì)應(yīng)的治療10天。納入標(biāo)準(zhǔn):住院的心力衰竭患者;靜息或一般性活動(dòng)即可引發(fā)癥狀;N端前腦鈉素(NT-proBNP)>1000 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):除心力衰竭外其他限制應(yīng)用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松的疾病,活動(dòng)性心肌炎,限制性或梗阻
22、性心肌?。蝗脒x試驗(yàn)前3個(gè)月曾接受過(guò)心臟手術(shù);急性失代償性心力衰竭;急性冠脈綜合征。所有的患者都要求將每日液體攝入量控制在2升以下,食鹽的攝入量控制在5克以下。對(duì)于那些高尿酸血癥的患者我們未進(jìn)行尿酸飲食的指導(dǎo)。同時(shí),我們也未給這些病人任何降尿酸的藥物。干預(yù)組:患者隨機(jī)接受低劑量強(qiáng)的松(15 mg/d, n=8,約為人體日分泌皮質(zhì)醇量的3-4倍)、中劑量強(qiáng)的松(30 mg/d, n=10)和高劑量強(qiáng)的松(60 mg/d, n=10)10天。
23、對(duì)照組:被隨機(jī)分配在對(duì)照組的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療。首要臨床終點(diǎn):試驗(yàn)結(jié)束時(shí)SUA的水平。次要臨床終點(diǎn)為腎臟尿酸清除能力和腎臟尿酸分泌分?jǐn)?shù)(FEUa)。
結(jié)果:1在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),SUA的基線改變值顯示與對(duì)照組相比大劑量強(qiáng)的松組顯著降低了SUA水平(在強(qiáng)的松大劑量組中,患者的SUA水平降低了3.55±1.02 mg/dL;而在對(duì)照組中SUA水平降低了0.01±0.49 mg/dL, P<0.05)。中劑量組與低劑量組均未明
24、顯降低SUA。2在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),大劑量強(qiáng)的松組腎臟尿酸清除能力的基線改變值增加了4.30±1.38 ml/min,對(duì)照組腎臟尿酸清除能力的基線改變值減少了?0.54±0.83 ml/min(P<0.05)。與對(duì)照組相比,中劑量組與低劑量組均未明顯增加腎臟尿酸清除能力。3在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),有趨勢(shì)顯示大劑量強(qiáng)的松增加了腎臟尿酸分泌分?jǐn)?shù)。
結(jié)論:
1我們的研究提示糖皮質(zhì)激素治療失代償性心力衰竭是安全的,不增加失代償性心力
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