替諾福韋酯治療基因型耐藥慢性乙型病毒性肝炎患者療效及安全性研究.pdf

1、目的:
　　探討經(jīng)治慢性乙型病毒性肝炎患者出現(xiàn)基因位點耐藥時換用替諾福韋酯挽救治療的臨床療效及安全性;了解不同耐藥基因位點與不同乙型肝炎病毒DNA載量應(yīng)用替諾福韋的臨床療效。
　　方法:
　　收集從2012年09月01日至2015年09月30日就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院乙型肝炎病毒（Hepatitis BVirus，HBV）感染患者，從中選取HBV基因型耐藥慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis

2、B，CHB)患者。根據(jù)2010年中國《慢性乙型肝炎防治指南》，制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)，按照標(biāo)準(zhǔn)共收集符合要求的CHB基因型耐藥患者33例。收集患者的基礎(chǔ)資料:一般人群特征（年齡、性別）、經(jīng)治核苷（酸）類似物類(Nucleoside[acid] analogues，NAs)抗病毒藥物的種類及劑量、確診基因型耐藥時（將此種情況定義為初始時）臨床表現(xiàn)、耐藥基因位點名稱及位點數(shù)量、初始時血液學(xué)檢查情況（乙肝病毒e抗原[Hepatitis B eant

3、igen/HBeAg]、乙肝病毒e抗體[Hepatitis B e antibody/HBeAb]、乙肝病毒DNA載量[HBVDNA]、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶[Alamine aminotransferase，ALT]、血清肌酐[Serumcreatinine，SCr]、尿蛋白、肝膽脾彩色多普勒超聲檢查情況。確診基因型耐藥后，33例基因型耐藥患者均接受富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)單一藥物治

4、療，并跟蹤隨訪48周。隨訪過程中分別收集此33例CHB患者經(jīng)過單一TDF治療后第12周、24周、36周和48周的臨床表現(xiàn)、血液學(xué)檢查情況（HBeAg、HBV DNA載量、ALT、SCr）、尿蛋白、肝膽脾彩色多普勒超聲檢查情況?；仡櫺苑治龃?3例CHB患者單一TDF抗病毒治療48周，比較治療前后第12、24、36、48周時HBV DNA水平、HBV DNA下降水平及累積下降水平，HBV DNA不可檢測率及隨訪終點（第48周）時ALT復(fù)常率

5、、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、完全病毒學(xué)應(yīng)答(Complete Virologic Response，CVR)率、病毒學(xué)突破及不良事件發(fā)生率。統(tǒng)計分析采用秩和檢驗及秩相關(guān)分析。
　　結(jié)果:
　　33例CHB患者均曾接受包括拉米夫定(Lamivudine/LAM)、替比夫定(Telbivudine/LdT)、恩替卡韋(Entecavir/ETV)、阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil/ADV)等NAs類抗病毒藥物單一或聯(lián)合

6、治療方案，并且存在一個和（或）多個不同基因位點耐藥(1～4個位點，主要包括:173L、180M、181V、181T、184L、184A、184F、202G、204I、204V);經(jīng)過跟蹤隨訪，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析后，其中:
　　(1)33例CHB患者換用單一TDF治療后在12～48周均取得了CVR，100％達(dá)到常規(guī)病毒學(xué)不可檢測，且在24周時即達(dá)到臨床治療效果;
　　(2)33例CHB患者經(jīng)單一TDF治療后由最初的肝功能損傷

7、的臨床表現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o不適癥狀，臨床癥狀均較前明顯改善;
　　(3)18/21例患者換用單一TDF治療后ALT均降至正常，復(fù)常率達(dá)85.71％;
　　(4)7/25例患者發(fā)生HBeAg由陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕庌D(zhuǎn)率為28.00％，其中，4/25例患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)清除，血清清除率為16.00％，3/25例患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，血清轉(zhuǎn)換率為12.00％;
　　(5)5/33例患者經(jīng)單一TDF挽救治療后，肝膽脾彩超檢查顯

8、示肝臟形態(tài)學(xué)由初始時的肝臟實質(zhì)炎癥性超聲改變轉(zhuǎn)變?yōu)檎８闻K實質(zhì)超聲表現(xiàn)，提示肝臟炎癥明顯好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率為15.15％;
　　(6)初始HBV DNA水平越低越早實現(xiàn)病毒不可測(rs=0.39，P=0.03)，即CHB患者初始病毒量越低越易早期產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答，初始病毒量越高，達(dá)到CVR所需時間越長;
　　(7)基因耐藥位點數(shù)與病毒學(xué)應(yīng)答時間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(rs=0.36，P=0.04);CHB患者基因耐藥位點越多，達(dá)到CVR

9、所需時間越長，耐藥基因位點數(shù)越少，達(dá)到CVR所需時間越長;
　　(8)33例CHB患者定期監(jiān)測SCr、尿蛋白均無明顯異常，其中有2例患者單一TDF治療48周后出現(xiàn)SCr輕度升高，經(jīng)腎臟彩色多普勒超聲進(jìn)一步檢查，均未發(fā)現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)有明顯異常，提示腎臟安全性良好。
　　結(jié)論:
　　1.TDF作為CHB抗病毒治療的一線藥物，在對于經(jīng)LAM、ADV、LdT、ETV等其他NAs治療后出現(xiàn)基因耐藥的情況下，仍能快速抑制HBV復(fù)制，A