FGF21對(duì)非酒精性脂肪肝發(fā)生的預(yù)測作用及其共受體在肝臟脂代謝中的機(jī)制研究.pdf

1、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)是主要由肝臟分泌的激素樣細(xì)胞因子，參與維持機(jī)體糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)，血清FGF21表達(dá)水平與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，為NAFLD的無創(chuàng)性診斷提供了新的血清標(biāo)記物。然而FGF21作為血清標(biāo)記物對(duì)NAFLD的預(yù)測價(jià)值尚不清楚。β-Klotho作為FGF21的共受體在FGF21信號(hào)傳導(dǎo)過程中至關(guān)重要。β-Klotho和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與NAFLD之間的聯(lián)系仍不十分清楚。因此，本課題聚

2、焦于FGF21與NAFLD發(fā)生的關(guān)聯(lián)研究以及其共受體β-Klotho在NAFLD相關(guān)的代謝性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中調(diào)控的分子機(jī)制研究。本研究分為二個(gè)部分，主要內(nèi)容及結(jié)果如下:
　　一、成纖維細(xì)胞生長因子21水平與非酒精性脂肪肝發(fā)生的關(guān)聯(lián)
　　目的:通過比較非酒精性脂肪肝病(NAFLD)發(fā)生前后患者血清FGF21水平的改變，評(píng)價(jià)FGF21對(duì)NAFLD的預(yù)測價(jià)值。
　　方法:研究對(duì)象來自2007.5～2008.8年開展的上海糖尿病隊(duì)

3、列研究Ⅱ(SHDSⅡ)，2011.7～2012.5年完成該人群的3年隨訪。選擇基線和隨訪研究資料完整的安亭社區(qū)成人作為本次研究對(duì)象，基線符合標(biāo)準(zhǔn)的808名受試者中于2008年入組，660名受試者進(jìn)入完成了3年的隨訪研究。全部研究對(duì)象均分別在基線以及隨訪時(shí)間，通過完成了肝臟超聲診斷非酒精性脂肪肝和體格檢查，并檢測受試者血清FGF21濃度與人體測量參數(shù)、各項(xiàng)糖脂代謝指標(biāo)和肝酶的實(shí)驗(yàn)室檢測。分析基線無NAFLD人群中血清FGF21對(duì)NAFLD

4、的預(yù)測作用。
　　結(jié)果:442例基線無NAFLD的受試者中NFALD的3年累積發(fā)病率為17.87％(95％ CI14.30-21.44％)，其中年發(fā)病率為6.0％。新發(fā)生NAFLD人群的基線血清FGF21水平顯著高于未發(fā)生NAFLD的人群:(319.12pg/ml[172.65，518.78] vs.(199.10pg/ml[123.56，322.80]，P＜0.001)。多元逐步回歸顯示基線血清FGF21水平和BMI是預(yù)測NAF

5、LD的獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因素，而胰島素穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)、脂聯(lián)素和代謝綜合癥未能進(jìn)入回歸模型。ROC曲線分析顯示通過根據(jù)基線血清FGF21和BMI建立的FGF21預(yù)測模型對(duì)3年后NAFLD發(fā)生有很好的預(yù)測價(jià)值(曲線下面積為0.816，95％ CI0.766-0.867)。ROC曲線評(píng)估依據(jù)基線血清FGF21和BMI建立的FGF21預(yù)測模型，當(dāng)預(yù)測值為0.13和0.30可分別用于排除和診斷3年后NAFLD發(fā)病的切點(diǎn)。
　　結(jié)論:人體血清FGF2

6、1水平是預(yù)測NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有望成為預(yù)測診斷NAFLD的新型血清標(biāo)志物。
　　二、 FGF21共受體β-Klotho與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝臟脂肪變性中的關(guān)聯(lián)及機(jī)制
　　目的:研究肝臟脂肪變性對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和β-Klotho的影響，并明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)β-Klotho的調(diào)控作用及機(jī)制。
　　方法:檢測并分析高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠、基因型肥胖小鼠和NAFLD患者肝臟中β-Klotho和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記蛋白CHOP的表達(dá)

7、及關(guān)聯(lián)。在小鼠體內(nèi)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)β-Klotho的調(diào)控作用，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)β-Klotho的調(diào)控機(jī)制。
　　結(jié)果:肥胖小鼠和NAFLD患者的肝臟中，β-Klotho蛋白表達(dá)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記蛋白CHOP均顯著上升。在肝臟細(xì)胞系和小鼠原代肝細(xì)胞中，通過毒胡蘿素和衣霉素誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激直接引起β-Klotho蛋白或mRNA表達(dá)水平的上升。衣霉素在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激同樣導(dǎo)致肝臟中β-Klotho蛋白