細(xì)胞凋亡的多級(jí)分子調(diào)控機(jī)制.pdf

1、細(xì)胞凋亡，是細(xì)胞生命終結(jié)的重要方式。過(guò)多的細(xì)胞凋亡和正常水平的凋亡過(guò)程的抑制都會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生甚至危及生命。因此，細(xì)胞凋亡的發(fā)生是受到嚴(yán)密的控制的。從細(xì)胞接收到凋亡信號(hào)刺激到信號(hào)逐級(jí)的傳遞都如同預(yù)先設(shè)定好的程序一樣進(jìn)行，而這一程序就寫(xiě)在細(xì)胞的基因組之中。因?yàn)檫@一調(diào)控方式如同生命的其他特征一樣是代代相傳的，即使在因?yàn)殚L(zhǎng)期進(jìn)化而產(chǎn)生的不同物種之間這一作用途徑也具有顯著的保守性。 從某種意義上講，細(xì)胞凋亡的通路是通過(guò)一系列RNA和蛋白

2、質(zhì)的合成和加工而實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)樵谡Ｇ闆r下，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的分子在細(xì)胞中是處在低水平和低活性狀態(tài)的，而抑制細(xì)胞凋亡的分子則起主導(dǎo)作用，而在凋亡刺激信號(hào)的作用下，這種平衡關(guān)系則會(huì)被逆轉(zhuǎn)。而導(dǎo)致這一逆轉(zhuǎn)的過(guò)程又受到包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA加工、蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控、蛋白質(zhì)翻譯后修飾以及蛋白質(zhì)降解等多種途徑的調(diào)控，而這里的研究工作就是為了揭示細(xì)胞捌亡中的這些多級(jí)調(diào)控是如何協(xié)同作用而決定細(xì)胞的命運(yùn)。 首先，我們鑒定了細(xì)胞凋亡的上游信號(hào)分子Caspas

3、e-8/Mch5上位于兩個(gè)Death Effector Domain(DED)結(jié)構(gòu)域之間的一個(gè)新的自身切割位點(diǎn)，當(dāng)細(xì)胞接收到凋亡信號(hào)的刺激時(shí)，Caspase-8能通過(guò)自身的剪切激活而對(duì)該位點(diǎn)進(jìn)行切割，從而釋放出Caspase-8/Mch5蛋白氨基端的肽段DEDa；該活性多肽分子能通過(guò)與細(xì)胞核．質(zhì)穿梭蛋白ERK結(jié)合而被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，并通過(guò)與p53結(jié)合蛋白TOPORS發(fā)生相互作用而影響轉(zhuǎn)錄因子p53的轉(zhuǎn)錄活性，最終引發(fā)Caspase-8基

4、因自身的上調(diào)。該發(fā)現(xiàn)揭示了caspase-8的自身放大正反饋的轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑，為研究細(xì)胞凋亡過(guò)程中信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控提供了一個(gè)新的機(jī)制。 同時(shí)，上面的工作也提示了細(xì)胞核仁在細(xì)胞凋亡調(diào)控中可能扮演重要角色。通過(guò)對(duì)細(xì)胞核仁中的重要蛋白B23在核仁壓力刺激下的動(dòng)態(tài)分布的研究，我們發(fā)現(xiàn)，核糖體RNA轉(zhuǎn)錄抑制導(dǎo)致的核仁解體會(huì)導(dǎo)致B23在細(xì)胞質(zhì)中與hnRNP-U/Al結(jié)合。盡管這一結(jié)合本身受到特異的結(jié)合hnRNP-U的mRNA調(diào)控，它同時(shí)也會(huì)通過(guò)調(diào)

5、控RNA的加工水平，而影響細(xì)胞對(duì)核仁壓力的響應(yīng)，而且這一作用機(jī)制中hnRNPA1參與的miRNA-18a加工也起著重要作用。降低B23的表達(dá)水平或者通過(guò)過(guò)量表達(dá)抑制結(jié)合的RNA抑制其與hnRNP-U/A1的結(jié)合，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)于Actinomycin引起的核仁壓力更加敏感而趨向凋亡。同時(shí)這-機(jī)制對(duì)于細(xì)胞周期的調(diào)控也有重要作用，抑制B23與hnRNP-U/Al將導(dǎo)致細(xì)胞更加難以從細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的持續(xù)中逃逸而發(fā)生細(xì)胞凋亡。姚展最后，我們也嘗