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1、目的:隨著近年對(duì)脂肪組織研究的深入,傳統(tǒng)觀念中的儲(chǔ)能器官的功能得到了更全面的認(rèn)識(shí)。脂肪組織可分泌多種因子,目前發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子有30多種,包括脂聯(lián)素(adiponectin)、促?;鞍?ASP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)脂素(visfatin)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、抵抗素(resistin)、瘦素(leptin)、網(wǎng)膜素(omentin)、血纖維蛋白溶酶原激活抑制劑(PAI-1)、視黃醇結(jié)合蛋白
2、4(RBP4)等。這些因子不僅可調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝及神經(jīng)內(nèi)分泌功能,并能參與機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)。
很多脂肪細(xì)胞因子參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展,內(nèi)脂素主要是由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌,在脂質(zhì)含量豐富的巨噬細(xì)胞中和急性冠脈病變中高表達(dá)。巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng),而動(dòng)脈粥樣硬化的形成與炎癥、缺氧、不穩(wěn)定斑塊破裂、血管內(nèi)皮功能紊亂相關(guān),故內(nèi)脂素有可能作為一個(gè)促炎因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。有研究顯示內(nèi)脂素可能通過(guò)誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成,促進(jìn)血管斑塊的形成
3、,進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。內(nèi)脂素可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成熟并能致血管重塑,具有類胰島素作用,但并不降低胰島素水平。血漿內(nèi)脂素水平的升高與心力衰竭、心肌細(xì)胞肥大及心肌細(xì)胞纖維化過(guò)程相關(guān),這為預(yù)防及治療心血管疾病開辟了新的方向。
RAAS中主要的活性物質(zhì)是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),可以增強(qiáng)交感神經(jīng)活性,促進(jìn)血管收縮、升高血壓,進(jìn)而增強(qiáng)心肌收縮力,加快心室率致心肌細(xì)胞反應(yīng)性增大;AngⅡ可通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)
4、增高,導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化。AngⅡ發(fā)揮作用需要與細(xì)胞膜上的特異性的受體(AT1 AT2)結(jié)合。AT1受體在各臟器中廣泛分布,如肝臟、腦、肺、腎臟和脈管系統(tǒng)。AT1受體由359個(gè)氨基酸組成,屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族,人類的AT1受體基因位于3號(hào)染色體上。一旦AngⅡ與AT1受體結(jié)合,一系列的信號(hào)被激活,這樣血管緊張素Ⅱ依照信號(hào)激活的順序,依次發(fā)揮它的生理作用,如促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管平滑肌細(xì)胞增殖,并能促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化及心肌細(xì)胞肥大
5、。AT1受體活性的調(diào)節(jié)是高血壓、高脂血癥、高胰島素血癥等機(jī)體功能紊亂的因素之一。AT1受體在血小板中的表達(dá)上調(diào),增強(qiáng)了AngⅡ收縮血管作用。他汀類降脂藥的作用是通過(guò)下調(diào)AT1受體的活性,從而減少AngⅡ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),減弱了AngⅡ的作用,達(dá)到降低血脂、穩(wěn)定斑塊的作用。AT2在成人體內(nèi)較胚胎組織中明顯減少,但在一些機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下,如心肌梗死、創(chuàng)傷愈合、血管內(nèi)膜損傷和心衰等過(guò)程中,AT2的表達(dá)升高。有研究證實(shí)內(nèi)脂素的表達(dá)主要與AT1受體的介導(dǎo)密
6、切相關(guān),AT1受體有三個(gè)主要通道:蛋白激酶C通路,AKT激酶通路,細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路,SP600125、U0126和AG490分別是這三個(gè)主要通道的特異性阻斷劑。在前期試驗(yàn)中證實(shí):心肌細(xì)胞是可以表達(dá)內(nèi)脂素的,在10-6mmol/1 AngⅡ的濃度下,作用24小時(shí),心肌細(xì)胞內(nèi)脂素表達(dá)的水平最高。本實(shí)驗(yàn)研究在心肌細(xì)胞內(nèi)脂素表達(dá)最高的條件下,觀察內(nèi)脂素的表達(dá)水平與AT1受體通路的關(guān)系。
方法:在無(wú)菌試驗(yàn)條件下不分性別的取新生2-
7、3天的Sprague-Dawley(SD)乳鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng),48小時(shí)含血清培養(yǎng),24小時(shí)撤血清培養(yǎng)后,選取生長(zhǎng)狀態(tài)好的細(xì)胞隨機(jī)分為8組:①對(duì)照組②10-6mol/L AngⅡ組②SP600125組④U0126組⑤AG490組⑥10-6mol/LAngⅡ+SP600125⑦10-6mol/L AngⅡ+U0126組⑧10-6mol/L AngⅡ+AG490組。單加阻滯劑組的作用時(shí)間為30min;AngⅡ與阻滯劑共同參與的組作用時(shí)間
8、均為24小時(shí),應(yīng)用RT-PCR和ELISA技術(shù)檢測(cè)心肌細(xì)胞中內(nèi)脂素mRNA和蛋白的表達(dá)水平。
結(jié)果:
1.在體外,成功培養(yǎng)了SD乳鼠心肌細(xì)胞。
2.加入AngⅡ作用的組Visfatin-mRNA及蛋白的表達(dá)均高于無(wú)AngⅡ作用的組。
3.SP600125組、AG490組、U0126組和對(duì)照組Visfatin-mRNA及蛋白的表達(dá)無(wú)明顯差異。
4.10-6mol/L AngⅡ+SP6001
9、25組、10-6mol/L AngⅡ+U0126組、10-6mol/LAngⅡ+AG490組的Visfatin-mRNA及蛋白的表達(dá)均低10-6mol/L AngⅡ組。
5.10-6mol/L AngⅡ+AG490組Visfatin-mRNA及蛋白的表達(dá)低于10-6mol/LAngⅡ+SP600125及10-6mol/L AngⅡ+U0126組。
6.10-6mol/L AngⅡ+SP600125和10-6mol/L
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