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文檔簡介
1、研究背景:
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種以產(chǎn)生大量自身抗體、累及多系統(tǒng)臟器、出現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積為主要特征的結(jié)締組織疾病,同時也是一種系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。該疾病不僅會影響血管壁、皮膚等組織,同時還會造成關(guān)節(jié)、腎臟、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的改變。目前認(rèn)為在不同地區(qū)和不同種族間SLE的發(fā)病率存在一定的差異,且男女性別間SLE發(fā)病率也存在較大差異。SLE患者中90%以上為女性
2、,發(fā)病年齡多集中在25~45歲,目前我國女性SLE發(fā)病率約為110/10萬,嚴(yán)重地影響了育齡期女性的身心健康。SLE的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確,可能是受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。
瘦素是一種由瘦素基因(leptin gene, LEP)編碼產(chǎn)生的蛋白質(zhì),參與體內(nèi)多種免疫炎癥過程。瘦素可以通過與瘦素受體結(jié)合形成二聚體,激活JAK2/SATA3和mTOR信號通路從而影響免疫系統(tǒng)功能;瘦素也可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖,抑制T細(xì)胞凋亡,
3、誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1(interleukin1,IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)等多種細(xì)胞因子的表達(dá),同時促進(jìn)輔助T細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變,從而參與免疫調(diào)節(jié)過程。近期研究認(rèn)為瘦素基因、瘦素受體基因(leptin receptor gene, LEPR)多態(tài)性及瘦素的表達(dá)水平與SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展存在
4、關(guān)聯(lián)。目前,關(guān)于SLE患者體內(nèi)瘦素表達(dá)水平變化與疾病之間的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果尚有爭議,且在中國漢族人群中開展的瘦素和瘦素受體基因多態(tài)性與 SLE遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究非常有限。
目的:
探討 LEP和 LEPR基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)與中國漢族人群SLE患者遺傳易感性間的關(guān)聯(lián),分析LEP、LEPR基因相關(guān)SNP與SLE患者主要臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián),并比較LEP
5、、LEPR基因相關(guān)SNP與SLE患者血清瘦素表達(dá)水平的聯(lián)系。
方法:
本課題采用病例對照研究方法,選取SLE患者633例,來源于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和安慶市立醫(yī)院三家醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的門診或住院患者,病例診斷依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。選取健康對照559例,來源于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心健康體檢者。采用多重高溫連接酶檢測反應(yīng)技術(shù)(improved mult
6、iple ligase detection reaction,iMLDR)進(jìn)行基因分型檢測,對 LEP基因4個位點(rs11761556,rs12706832,rs2071045,rs2167270)以及 LEPR基因9個位點(rs10749754,rs1137100,rs1137101,rs13306519,rs1805094,rs1805096,rs3790434,rs3806318,rs7518632)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行分析。采
7、用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測定SLE患者血清瘦素表達(dá)水平。
結(jié)果:
瘦素及瘦素受體基因的13個多態(tài)性位點的基因型頻率及等位基因頻率在SLE患者與健康對照之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均有P>0.05),調(diào)整性別和年齡后發(fā)現(xiàn)LEPR rs1137100位點基因型頻率分布在兩組間的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(GG vs. AA:χ2=3.904,P=0.048
8、,OR=1.948,95%CI:1.005-3.776)。同時,進(jìn)一步分析了顯性模型、隱性模型和相加模型等遺傳模型在病例組與對照組之間的分布,兩者之間的分布差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義(均有P>0.05)。調(diào)整性別和年齡后發(fā)現(xiàn)LEPR rs1137100位點的隱性模型及相加模型在兩組間的差異分布存在統(tǒng)計學(xué)意義(GA+GG vs. AA:χ2=4.365,P=0.037,OR=0.496,95% CI:0.257-0.958;GG vs. AA:
9、χ2=3.871,P=0.049,OR=0.514,95%CI:0.265-0.997)。
對基因多態(tài)性與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),LEP基因rs2071045位點在伴有心包炎的SLE患者中,其TT基因型頻率及T等位基因頻率高于未伴有心包炎的SLE患者(χ2=8.811,P=0.012;χ2=6.432,P=0.011)。rs11761556位點等位基因頻率與 SLE患者是否伴隨顴部紅斑之間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(χ2=4.067,
10、P=0.044)。LEPR基因rs3806318位點基因型及等位基因頻率分布與SLE患者是否伴有光敏感之間具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),SLE同時伴有光敏感者其GG和GA基因型頻率以及G等位基因頻率高于SLE未伴有光敏感者(χ2=8.693,P=0.013;χ2=6.948,P=0.008)。同時,該位點基因型頻率還與SLE患者中關(guān)節(jié)炎的發(fā)生存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(χ2=6.204,P=0.045)。另外,在SLE合并光敏感的患者中,rs1137100位點
11、AA和 GA基因型頻率及 A等位基因頻率高于未合并光敏感的患者(χ2=6.272,P=0.043;χ2=5.609,P=0.018)。
單倍型分析發(fā)現(xiàn),LEPR基因的9個位點構(gòu)建的單倍型中,SLE病例組ACGCAGCAA單倍型頻率低于對照組(χ2=9.038,P=0.003,OR=0.745,95%CI:0.615-0.903);而ATGCAGCAA單倍型結(jié)構(gòu)在SLE病例組中的頻率高于健康對照組(χ2=4.327,P=0.03
12、8,OR=1.390,95%CI:1.018-1.897)。SLE患者的瘦素血清表達(dá)水平與13個位點單核苷酸多態(tài)性之間均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均有P>0.05)。
結(jié)論:
瘦素和瘦素受體基因的13個位點SNP與SLE遺傳易感性無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),但調(diào)整性別、年齡后發(fā)現(xiàn)LEPR rs1137100位點基因型頻率在兩組中分布存在差異,且SLE患者不同瘦素和瘦素受體基因型下的的血清瘦素表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但部分位點SNP可能與該疾
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