干擾素調(diào)節(jié)因子4血清水平和基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病,以累及多系統(tǒng)多器官、病程遷延反復(fù)為特征。目前雖然SLE發(fā)病機(jī)制不明確,但它被證實(shí)與多種因素密切相關(guān),包括遺傳因素、環(huán)境因素、性激素、免疫等。干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon Regulatory Factors:IRFs)家族是指調(diào)節(jié)干擾素表達(dá)的一類轉(zhuǎn)錄因子,近年來(lái)IRFs逐漸引起人們的關(guān)注,目前已知的家族成

2、員有IRF1-IRF10。已有研究表明,IRFs在SLE發(fā)病中起著一定的作用。如IRF1作為一種促炎的轉(zhuǎn)錄因子,能夠觸發(fā)缺血腎臟腎小管上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞上促炎性細(xì)胞因子的表達(dá),MRL-(Fas)lpr鼠腎小球膜細(xì)胞上促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)也增加。IRF3,IRF7在樹突狀細(xì)胞內(nèi)對(duì)病毒和內(nèi)源性核酸免疫識(shí)別時(shí)能介導(dǎo)出Ⅰ型干擾素產(chǎn)物,包括在SLE發(fā)病中起著決定性作用的TLR7信號(hào)途徑。IRF5對(duì)于免疫細(xì)胞的成熟和TLR信號(hào)是必須的,這兩種機(jī)制在

3、SLE,FcγRⅡB-/-Yaa或者FcγRⅡB-/-鼠形成狼瘡腎炎,狼瘡繼發(fā)姥鮫烷注入中發(fā)揮著作用。
　　與其它IRFs不同,IRF4的表達(dá)受限于免疫細(xì)胞而非IFNs的調(diào)節(jié)。IRF4在適應(yīng)性免疫中顯示出多種調(diào)節(jié)功能。如B/T細(xì)胞和漿細(xì)胞的成熟,免疫球蛋白類型的轉(zhuǎn)換,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制Th2應(yīng)答的能力,Th17T細(xì)胞的誘導(dǎo)都需要IRF4的參與。IRF4同樣能調(diào)節(jié)體液免疫,因?yàn)樗軈⑴cM2巨噬細(xì)胞的極化。IRF4還能通過(guò)結(jié)合到MyD8

4、8上作為TLR信號(hào)的抑制體,事實(shí)上MyD88能削弱其與IRF5和其他下游區(qū)信號(hào)元件的交互作用。例如,敲除IRF4的小鼠產(chǎn)生缺血后炎癥反應(yīng),加重了缺血性急性腎功能衰竭,而這一現(xiàn)象依賴于腎內(nèi)樹突狀細(xì)胞的氧化應(yīng)激驅(qū)使的IRF4誘導(dǎo)。除此之外,腸壁樹突狀細(xì)胞上細(xì)菌產(chǎn)物能誘導(dǎo)IRF4,這一機(jī)制能保護(hù)小鼠免于患實(shí)驗(yàn)性腸炎。有新近研究提示IRF4可能與SLE/LN發(fā)病有著一定的相關(guān)性。Lech等研究發(fā)現(xiàn)IRF4在SLE和LN發(fā)病中顯示出不同的作用方式

5、。除與SLE發(fā)病密切相關(guān)的IL-17,IL-21外,研究人員還發(fā)現(xiàn)Ets家族中的SPI1通過(guò)與IRF4交互作用能下調(diào)巨噬細(xì)胞上CD68的表達(dá)及其啟動(dòng)子的活性,事實(shí)上,SPI1已被證實(shí)與SLE發(fā)病相關(guān),而CD68在SLE病人體內(nèi)表達(dá)水平增高。
　　基于上述IRF4與IL-17,IL-21,SPI1,CD68等已被證實(shí)的在SLE病人發(fā)病中發(fā)揮一定作用的細(xì)胞因子間的相關(guān)關(guān)系,本課題旨在通過(guò)測(cè)定IRF4在SLE病人PBMC上的表達(dá)水平及其