比伐盧定用于初次PCI病人的臨床結局優(yōu)于普通肝素.pdf

1、冠心病(CHD)是最常見的死因之一，世界上每年約有700萬人死于該病，其中大多數死因是急性心肌梗死(AMI)，因此全球范圍內急性心梗的疾病負擔和死亡率都很高。溶栓和原發(fā)性經皮冠狀動脈介入術(PCI)是治療ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要方案。
　　目的:評估抗栓治療對于預防急性心肌梗死(AMI)病人在經皮冠狀動脈介入術(PCI)術中和術后發(fā)生不良出血事件的作用?？顾ㄋ幬锏呐R床結局和效果需與其相關的出血并發(fā)癥發(fā)生風險進行權衡

2、對比。本研究旨在比較比伐盧定和普通肝素對行PCI手術的急性心梗患者的抗凝治療效果，并闡明他們的臨床預后意義。
　　比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑(DTI),經常在侵入性心內手術尤其是PCI背景下用于抗凝。比伐盧定具有獨特的藥理學效用，與其他已知的DTI對比來看，它參與了主要的非器官性消除（蛋白水解），半衰期最短（約25分鐘）。它與凝血酶的相似性介于重組水蛭素（最高）和阿加曲班（最低）之間，而這解釋了為何它的干擾功能性凝血測定的程度

3、介于其他兩種DTI達到的程度之間。PT(1NR)對凝血酶的親和力較高,延長APTT對DTI分子量的要求較低;反過來，APTT延長所需DTI的濃度降低（并且可能是體內效應）導致了PT(INR)縮短不可逆。
　　原發(fā)性PCI是急性心梗病人行PCI術的關鍵性實踐步驟，尤其是當他們的心電圖提示嚴重心臟損害的時候。PCI一般用于遠期心血管事件發(fā)生風險較高的其他形式心梗病人或不穩(wěn)定型心絞痛病人。冠狀動脈旁路移植術(CABG)就是繞過狹窄的動脈

4、形成旁路來進行治療，而PCI則是除此之外的另一個良選。PCI術主要用于已被堵塞的冠脈再通，恢復心臟血供，因此病人不再需要行心臟直視手術。冠脈狹窄甚至堵塞的患者與惡性心絞痛、心梗和瀕死患者類似，PCI對于他們可能是重建血供的最佳選擇。目前，PCI頻繁讓步于支架，比如裸露金屬支架、藥物洗脫支架和完全可吸收的血管支架。急性心梗的病人可能有一部分適合行PCI術，指南和最優(yōu)秀的手術操作也在不斷地發(fā)展。對于嚴重堵塞的病人比如ST抬高型心肌梗死(ST

5、EMI)患者，PCI術可比藥物治療對于提高存活率，減少死亡率、心梗和心絞痛更加關鍵。
　　在美國的大多數心內介入實驗室，比伐盧定主要用于對肝素耐受的病人（肝素誘導的血小板減少綜合癥病史）進行肝素替代治療。然而，比伐盧定的臨床分析證明其對穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和經PCI術的ST段抬高型心肌梗死病人都有穩(wěn)定樂觀的臨床結局。這項治療也遵從了ACC/AHA最新指南對于上述提及的所有情況

6、的一級建議。對于急性冠脈綜合征(ACS)病人，優(yōu)先于介入實驗室的各項抗凝藥物的預處理程度被熱烈地討論。盡管對STEMI病人來說應用抗凝藥物預處理可能有明顯的臨床益處，但問題仍很復雜。預處理可能能夠預防遠期栓塞形成，影響身體自身的纖溶過程和隨后自發(fā)的再灌注，同時減少圍手術期并發(fā)癥。然而心電圖顯示懷疑STMI的病人實際上也可能有著完全正常的冠狀血管。他們的癥狀可能來源于其他的診斷如心包炎、肺栓塞、主動脈夾層、心包填塞等。這些病人若接受抗凝預

7、處理，非但沒有任何好處，還可能對身體有害，尤其是需要做抗栓手術的時候。因此預處理變得更加復雜并且需要謹慎考慮。
　　比伐盧定主要用于FDA首次允許的適應癥，即經皮冠狀動脈腔內成形術（“球囊血管成形術”）中的抗凝治療，也是PCI中最常見的類型。對于接受PCI治療的患有或可能患有肝素誘導型血小板減少癥(HIT)或伴有血栓形成(HITTS)的患者，還可以用比伐盧定進行PCI治療，并提供暫時性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑治療。比伐盧定發(fā)展計劃使

8、用了一個包含“三重”功效終點加上大量出血的“四重”終點的策略。這一策略預示著將來的重點在于通過減少出血來改善臨床結局。除了總結評估比伐盧定對急性冠脈綜合征（特別是應用PCI）用途的關鍵試驗，我們還評估了比伐盧定作為抗凝劑在體外和非體外循環(huán)心臟手術中的作用，包括HIT和非HIT情況。制劑比伐盧定在大規(guī)模多盲試驗中已被用于減少大出血事件，與普通肝素比較，它一般用于PCI術后的STEMI患者。然而，與比伐盧定治療有關的出血減少是以支架內血栓發(fā)

9、生率增加為代價的。這些試驗中，普通肝素組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)劑量的比例也在變化，從少最到中量再到必須加用。假如GPI治療與出血增加和缺血減少有關，無論觀察到的比伐盧定和普通肝素差異多大，至少在某種程度上比不上普通肝素組更好的GPI治療。比伐盧定現已被FDA批準作為抗凝劑與阿司匹林合用于經PTCA術后且非緊急性PCI術的不穩(wěn)定型心絞痛病人。但比伐盧定不影響PCI術后再狹窄率。
　　為了防止圍手術期血栓形成，抗凝治療對于P

10、CI術必不可少。普通肝素(UFH)和后來新型的低分子量肝素(LMWH)是最常見的一組凝血酶抑制劑(DTI)，但在PCI術中并不是抗凝治療的常規(guī)形式。多方臨床試驗揭示比伐盧定用于ACS患者和經PCI術的患者都是十分安全有效的抗凝劑。這些研究表明出血類并發(fā)癥的減少和以肝素為基礎的治療方法是結果一致的。盡管效用降低，但對于預防血栓并發(fā)癥是有效的。依賴于比伐盧定的消耗花費，ACS和PCI患者糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的需求量減少和出血率下降產生了一

11、筆劃算的津貼補助。
　　材料和方法:我們進行了一個前瞻性的多中心開放性觀察性研究，將經原發(fā)性PCI術的AMI患者隨機分組，分別單獨給予比伐盧定或普通肝素。2013年6月至2015年7月，總共收集了共639例患者的情況?；颊邅碓从谏綎|省立醫(yī)院，泰安中心醫(yī)院，東營人民醫(yī)院，淄博中心醫(yī)院和青州人民醫(yī)院。抗栓策略由術者基于他們的個人臨床判斷和患者的經濟負擔能力決定。患者年齡介于18歲至80歲不等。AMI患者入組標準為:胸痛癥狀發(fā)作12小時

12、內，或胸痛持續(xù)12到24小時，ST段抬高或有新發(fā)左束支傳導阻滯的前壁和（或）下壁心梗病人，最終以標準設備進行原發(fā)性PCI。排除標準為:任一試驗用藥的禁忌癥，心源性休克，難控制性高血壓（血壓＞180/110mmHg），前后數月內計劃進行階段性PCI，妊娠或哺乳期婦女，一月內重大手術史，活動性出血或近期大出血或出血因素（胃腸道、泌尿生殖道、顱內出血或結構異常），血紅蛋白＜10g/dL，血小板＜100×109/L，腎功能不全(CCR＜30 m

13、L/min)，轉氨酶水平大于正常最高值的三倍，任何導致不適合做PCI或可能干擾研究的情況，患者不愿或不能簽署知情同意書或者不能隨訪。不符合入組標準的患者被研究組排除，而且無法獲取研究數據或不能隨訪的患者也被排除。因此在排除后，總共459名符合入組標準的病人被納入研究組。研究協(xié)議的每個臨床基地均經人類研究倫理委員會批準，而且遵守了赫爾辛基宣言。所有參與人員均簽署書面通知同意書。
　　患者基于抗凝治療的選擇被分為兩組，其用藥優(yōu)先于導管

14、插入實驗室的血管造影。第一組給予0.75 mg/Kg比伐盧定，繼之在PCI術中輸注1.75 mg/Kg/h，術中輸注時間平均為3小時。當ACT＞225s時將比伐盧定的劑量增至0.3mg/Kg。第二組依據最近的指南給予100 IU/Kg普通肝素靜脈輸注進行單一治療，繼而給予至活化凝血酶原時間(ACT)＞200s的藥物劑量?；罨獣r間(ACT)由HemoTec試驗測出，五分鐘后給予藥物?？寡“瀵煶谈鶕t(yī)院規(guī)程施行。
　　在手術前，

15、所有患者接受了300毫克阿司匹林和300毫克氯吡格雷治療。其他藥物如普拉格雷和替卡格雷在相關中心缺乏實用性，因此不予使用。根據目前的指南，額外的心血管藥物已添加使用。由于成本問題和出血風險的增加，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)未被施用。進入部位的選擇，抽吸的使用和支架的類型均符合當地的護理標準，并由術者自行決定。
　　主要綜合的結果是由各種原因的細胞死亡，再梗死，缺血血管的血運重建，中風以及由出血學術研究協(xié)會(BA-RC)（1-

16、5分級）定義的在PCI術后30天內發(fā)生的任何形式的出血導致的多種主要不良心臟或顱腦疾病(MACCE)。嚴重出血被定義為顱內，眼內或腹膜后出血，有明顯臨床出血癥狀并伴有血紅蛋白下降≥5g/dL或血細胞比容絕對值降低≥15％。輕微出血被定義為有臨床明顯出血癥狀但未達到大出血標準的出血。學術研究協(xié)會定義的支架內血栓形成，是額外的較安全的結果。心肌梗塞是兩個或多個相鄰心電圖導聯中出現新的病理性Q波或 CK-MB比正常值上限至少升高3倍的水平。最

17、終結果由另外的獨立臨床研究組進行單盲結果分類。
　　分析主要是描述性的。分類變量以數量和百分比(％)表示，連續(xù)變量表示為平均值±標準偏差(SD)。應用Fisher精確檢驗的連續(xù)性校正卡方統(tǒng)計進行了分類數據組之間的比較。對單因素方差分析(ANOVA)進行組平均值比較。統(tǒng)計學意義設定為P＜0.05。所有統(tǒng)計學分析均采用Windows（版本20.0）系統(tǒng)中的SPSS軟件進行。
　　結果:中國山東省濟南市的四個獨立中心共有459例患

18、者被納入本研究。223名患者(48.6％)給予比伐盧定治療，其余236名患者(51.4％)接受單一肝素治療?；谌脒x患者的基線特征和人口學數據總結，比伐盧定組和肝素組平均患者年齡分別為54.16歲和56.19歲。兩個治療組的患者平均年齡相近。比伐盧定組納入137例(61.43％)前壁心肌梗死患者，64例(28.70％)下壁心肌梗死患者和22例(9.87％)前下壁心肌梗死患者。單一肝素組納入156例(66.10％)前壁心肌梗死患者，56例

19、(23.73％)下壁心肌梗死患者和24例(10.17％)下壁心肌梗死患者。兩組的基線特征以及治療均和手術良好匹配。
　　如表2所示，手術并發(fā)癥的發(fā)生率低且組間相似，說明了比伐盧定組和肝素組患者的PCI結果。所有患者均經股動脈介入，而PCI應用于大多數接受藥物洗脫支架的患者。研究藥物的治療依從性很高。比伐盧定組手術成功217例(97.31％)，而肝素組成功227例(96.19％)(P=0.4988)。比伐盧定組和肝素組分別有6例(2

20、.69)和7例(2.97)發(fā)生失敗(P=0.859)。然而，這兩個結果的變化都沒有統(tǒng)計學意義。死亡病例(0:0.85％)和無流量病例(4％:9％)在兩組中相似，在肝素組中慢性病例的百分比略高(7％:16％)，但也未達到統(tǒng)計學意義(P=0.5036，0.192和0.074)。兩組的中風（出血性）和支架內血栓形成發(fā)生率相似（分別為0.9％:2.97％和0.9％:1.27％），統(tǒng)計學差異也不顯著(P=0.2072，P＞1.00)。然而，對于各

21、種原因引起的出血病例，比伐盧定組與肝素組相比有明顯差異（5.38:13.98％;比伐盧定與肝素相對危險度RRR為0.3024;95％CI=0.06347-1.441;P=0.002)。這種差異可歸因于比伐盧定組的所有患者都給予了PCI后比伐盧定輸注。
　　30天后對分為比伐盧定和肝素組的所有患者進行察訪。如圖1A所示，用比伐盧定治療的9例(4.04％)，而僅用肝素治療的患者(4.04％)在30天的主要出血事件（包括進入和非接近部位

22、）均有統(tǒng)計學顯著性差異終點(相對危險度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.77983)，P=0.0073)。主要不良心臟或腦部事件發(fā)生率(4.48％:9.32％; RR=0.4329;95％CI=0.2037-0.9200，P=0.0-241)及其各組分在兩組間也有統(tǒng)計學意義（圖1B）。此外，30天后，比伐盧定和肝素組的嚴重出血率差異有統(tǒng)計學意義（0.45與5.51％，RR=0.0814;95％CI=0.01073-0

23、.6175，P=0.0016）（圖1C）。在接受支架的患者中，在單獨使用比伐盧定或肝素治療的患者中，30天支架血栓形成率(0.45:0.85，P=0.9617)均無統(tǒng)計學差異。
　　比伐盧定和肝素組在30天時的心臟和全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義。(0.9％:1.27％，P＞1;0.45分別為2.12％，P＞1)。
　　在分別給予比伐盧定和普通肝素的兩組間，中風（出血性）和支架內血栓的發(fā)生率相近（分別是:0.9:2.97％和0.

24、9:1.27％）比較應用比伐盧定和肝素，各種原因所致出血事件體現出很大差別（(5.38:13.98％;相對危險度[RR]比伐盧定比普通肝素，0.3848;95％ Cl=0.2039-0.7262; P=0.002)。9例患者(4.04％)應用比伐盧定治療，25例患者(10.59％)給予單一肝素治療，這其中在最初30天的出血事件（包括給藥處和非給藥處）具有統(tǒng)計學差異(相對危險度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.7983

25、)，P=0.0073)。并且，這兩組的主要不良心腦事件和個體疾患的發(fā)生亦有統(tǒng)計學差異(4.48％比9.32％; RR=0.4329;95％ CI=0.2037-0.9200，P=0.0241）。另外，對比比伐盧定和肝素兩組，30天內的嚴重出血事件也存在統(tǒng)計學差異(0.45％比5.51％;RR=0.0814;95％ CI=0.01073-0.6175, P=0.0016)。
　　小結:對于急性冠脈綜合征的患者來說，發(fā)病24小時以上實

26、施PCI手術比立即進行介入治療更容易發(fā)生缺血或出血。單一使用比伐蘆定并不會增加發(fā)生缺血并發(fā)癥的風險。相比較普通肝素聯合或不聯合GPI使用的效果，比伐蘆定有相似的對缺血的保護作用，并且與PCI手術實施的時間無關。試驗中與普通肝素聯合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑方法相比較，比伐盧定之所以能減少死亡率歸因于對醫(yī)源性出血并發(fā)癥的預防。在成功放入支架的病人中，應用比伐盧定的病人比用肝素聯合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的病人在首個24小時內少了17例支架內血栓

27、的發(fā)生，這是有臨床意義的。
　　這項研究有幾方面限制。首先，研究人群數量有限，鑒于這是一個開放性設計，很可能存在潛在的偏見。其次，由于無法使用篩選日志，研究結果也無法直接歸納。第三，本研究中使用的比伐盧定由跟以前試驗不同的制藥公司（深圳市薩魯士藥業(yè)）制造，但兩者具有相同的分子量，相似的抗凝血酶效用和半衰期。第四，在肝素單藥治療組中，我們使用了推薦指南中100 IU/Kg的肝素劑量，高于以前試驗中使用的劑量，但與最近的BRIGHT試

28、驗一致。其他顯著的局限性包括本試驗機構中普拉格雷和替卡格洛不可用，由于成本問題和患者依從性差而省去使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)，以及將所有BARC出血點大致納入原始結果。然而，這些限制并不影響整體研究設計，也不影響研究結果。
　　長期住院（30天）后，比伐盧定使得各種原因導致的出血，嚴重出血以及主要不良冠狀動脈和顱腦事件發(fā)生率顯著降低，這進一步鞏固了其作為新型有效的抗凝血酶藥物的作用，并且使其大大優(yōu)于肝素。這些預期的效果可

29、歸因于PCI后平均三小時的比伐盧定輸注。與以前的試驗相反，該研究還表明，與肝素單一療法相比，比伐盧定療法使支架血栓形成的發(fā)生率較低，這需要進行更廣泛的研究來評估藥物的臨床療效并減少其不良反應。
　　比伐盧定是一種非常有前景的直接凝血酶抑制劑，藥物動力學和藥效學均令人滿意。它在PCI背景下優(yōu)于普通肝素，也可作為肝素聯合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的替代治療應用于非緊急介入情況和HIT患者。同樣地，比伐盧定在PPI中也是安全有效的，但隨機試