2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、研究目的:
   感染性休克是由病原微生物及其代謝產(chǎn)物在機體內(nèi)引起微循環(huán)障礙,導(dǎo)致細(xì)胞與器官代謝和功能損害的全身反應(yīng)性綜合征,臨床上最常見于革蘭氏陰性細(xì)菌感染,又稱為內(nèi)毒素休克。目前感染性休克的治療措施有很多,包括積極治療原發(fā)病、補充血容量、使用血管活性藥改善微循環(huán)、拮抗細(xì)胞因子防止細(xì)胞損傷、保護(hù)重要器官功能防止衰竭等。盡管其治療措施已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展,如細(xì)胞因子的拮抗劑或單克隆抗體在動物實驗都能取得一定的效果,但其臨床試驗結(jié)

2、果卻令人失望;目前由感染性休克引起的病死率仍高達(dá)50%左右。因此,尋找新的有效治療感染性休克的方式極為重要。
   酮色林(ketanserin),其化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡啶衍生物??蛇x擇性阻斷5-HT2A受體,無部分激動劑效應(yīng);同時具有較弱的α1受體阻斷作用。在臨床上,酮色林主要用于治療高血壓。近年來,大量研究對酮色林的臨床應(yīng)用做出了新的拓展。如Kyriakides等對44名單一血管堵塞引起的穩(wěn)定心絞痛患者用酮色林治療的臨床實驗觀察表明

3、,在冠狀動脈球囊血管成形術(shù)術(shù)中,冠狀動脈內(nèi)注入酮色林可顯著增加冠狀動脈側(cè)枝的血流量減少心肌缺血的發(fā)生。這一結(jié)果不僅說明酮色林在冠狀動脈球囊血管成形術(shù)中有預(yù)防心肌缺血的作用,也提示酮色林在治療心肌缺血方面可能有新的應(yīng)用。Quatresooz P等試用2%的酮色林軟膏局部涂擦治療糖尿病的腿足部潰瘍,結(jié)果表明酮色林可顯著改善潰瘍癥狀,提示酮色林對糖尿病的腿足部潰瘍的治療一定有價值,并推測其治療機制與阻斷二型五羥色胺受體、擴張血管及改善局部微循

4、環(huán)有關(guān)。在內(nèi)毒素血癥動物中,酮色林可以改善微循環(huán)并且可以顯著減少由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化。但酮色林用于治療內(nèi)毒素休克,以及其治療內(nèi)毒素休克的機制研究目前還沒有沒有報道。
   動脈壓力感受性反射(arteriAlbaroreflex,ABR)功能,是心血管系統(tǒng)活動最重要的自身調(diào)節(jié)機制之一,ABR功能通常用壓力感受性反射敏感性(Baroreflex sensitivity,BRS)來表示。近年來研究發(fā)現(xiàn),ABR功能異常,參與了多

5、種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程。大量文獻(xiàn)表明,ABR功能缺陷導(dǎo)致心肌缺血,心律失常,糖尿病等病人的預(yù)后不良。我們課題組在前期的研究中發(fā)現(xiàn),在內(nèi)毒素休克的發(fā)生發(fā)展中,ABR功能發(fā)揮了重要的作用。在利用去竇弓神經(jīng)術(shù)(sinoaortic denervation,SAD)破壞大鼠的ABR功能后,靜脈注射內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)感染性休克模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAD組動物的生存時間顯著低于假手術(shù)組;在SAD術(shù)后進(jìn)行盲腸

6、結(jié)扎穿孔(cecAlligation and puncture,CLP)制備大鼠感染性休克模型的實驗中,發(fā)現(xiàn)SAD組動物的血清中炎癥因子TNF-α的水平顯著高于假手術(shù)組,并且其生存時間也顯著低于假手術(shù)組。這些研究結(jié)果提示,ABR功能缺陷可能是感染性休克預(yù)后不良的一個預(yù)測因子。因此,我們提出了假設(shè):酮色林可以通過改善動物的動脈壓力感受性反射功能從而達(dá)到治療感染性休克的作用。
   研究方法:
   本研究以內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克

7、為模型,利用整體動物學(xué)實驗方法研究酮色林對內(nèi)毒素休克的治療作用及其機制。首先,用不同劑量酮色林進(jìn)行治療后,觀察動物72小時的生存狀況;并檢測不同劑量組動物血清中炎癥因子水平的表達(dá)變化以及肝臟的病理損傷情況。其次,利用清醒動物連續(xù)測壓系統(tǒng)研究酮色林對內(nèi)毒素休克動物血壓及心率的影響,并測定動物的BRS值,觀測酮色林對內(nèi)毒素休克動物動脈壓力感受性反射功能(ABR)的影響。最后,通過SAD手術(shù)破壞動物的ABR功能,給予LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒素休克模型,

8、觀察酮色林對內(nèi)毒素休克小鼠72小時生存率的影響,進(jìn)一步探討酮色林治療內(nèi)毒素休克的作用機制。
   結(jié)果:
   1.以內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克小鼠為模型,分別給予不同劑量(0.3-10mg/kg)的酮色林治療,觀察小鼠72小時生存率。結(jié)果顯示酮色林能劑量依賴性地提高內(nèi)毒素休克小鼠的72小時生存率;
   2.不同劑量的酮色林治療能顯著抑制內(nèi)毒素休克小鼠血清中促炎因子TNF-α,IL-1β的水平,而大劑量的酮色林(10mg

9、/kg)不僅能降低TNF-α,IL-1β的水平,而且能有意義地提高抗炎因子IL-10的水平。此外,酮色林治療能夠顯著改善內(nèi)毒素休克小鼠的肝臟炎性病理改變。
   3.在IL-10基因敲除小鼠,腹腔注射內(nèi)毒素誘導(dǎo)休克模型,發(fā)現(xiàn)其血清中炎癥因子TNF-α水平顯著高于對照野生型小鼠;給予酮色林治療后,發(fā)現(xiàn)酮色林仍能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血清TNF-α水平升高,說明在內(nèi)毒素休克小鼠,酮色林抑制炎癥因子分泌的作用不是通過IL-10介導(dǎo)的。

10、>   4.在WKY大鼠腹腔注射內(nèi)毒素,然后給予酮色林治療,發(fā)現(xiàn)酮色林治療并不改變休克大鼠的血壓與心率。但是,與對照組相比,治療組大鼠的生存時間顯著延長。
   5.在WKY大鼠,分別測定注射內(nèi)毒素前后以及酮色林治療前后大鼠的BRS,結(jié)果表明內(nèi)毒素注射能夠顯著降低大鼠的BRS;給予酮色林治療后,其BRS仍然降低,但酮色林治療后其BRS的降低幅度較單獨注射內(nèi)毒素組明顯減小,說明酮色林能夠改善內(nèi)毒素休克時的BRS降低。
  

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