Gprc5a基因缺失小鼠對SiO2誘導的肺損傷易感性增加.pdf

1、目的:
　　長期暴露于可吸入細顆粒物會導致多種呼吸道疾病，包括肺癌的發(fā)病率增高。可吸入細顆粒物，如SiO2，進入下呼吸道后主要通過損傷支氣管肺泡上皮細胞引發(fā)肺泡炎癥、纖維化、甚至腫瘤發(fā)生。慢性炎癥-纖維化的病理過程除了受吸入物特性等外源性因素影響外，還受機體基因背景，即機體易感性的影響。G蛋白偶聯(lián)受體家族C組5型(G protein coupledreceptor family C group5 member A，GPRC5A)，

2、是維甲酸信號的一個靶基因。特別的是，Gprc5a僅在肺組織中表達，在其它組織不表達或表達非常少。這提示該基因在肺組織中有特殊功能。利用Gprc5a基因敲除小鼠，探討Gprc5a基因缺失是否是小鼠對可吸入性細顆粒物所致肺部損傷易感性增加的因素，及其可能的機制。
　　材料與方法:
　　1.利用Gprc5a基因敲除小鼠的模型，通過氣管滴入SiO2模擬細顆粒物吸入，比較Gprc5a-/-和Gprc5a+/+兩種基因背景小鼠肺組織中炎

3、癥和纖維化程度。
　　2.通過體內(nèi)動物模型和體外細胞培養(yǎng)，檢測SiO2刺激對兩種不同基因背景的小鼠支氣管肺泡上皮細胞的影響。
　　3.過體內(nèi)動物模型和體外細胞培養(yǎng)，檢測SiO2刺激后對兩種不同基因背景小鼠肺內(nèi)巨噬細胞的影響。
　　4.觀察Gprc5a-/-小鼠在SiO2刺激后肺內(nèi)腫瘤形成情況，并比較人不同類型肺癌中GPRC5A基因表達情況。
　　結(jié)果:
　　1.Gprc5a基因敲除小鼠氣管滴入SiO2三月后

4、，肺內(nèi)炎癥浸潤及纖維化程度較野生型小鼠嚴重。
　　2.Gprc5a基因敲除后小鼠在SiO2刺激下，能誘導支氣管上皮細胞向間質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)換。
　　3.Gprc5a基因敲除后小鼠在SiO2刺激下，能大量激活肺泡巨噬細胞并誘導巨噬細胞向M2型分化。
　　4.Gprc5a基因敲除小鼠氣管滴入SiO2三月后出現(xiàn)明顯癌前病變，且GPRC5A表達在人肺腫瘤中多表達受抑制。
　　結(jié)論:
　　Gprc5a基因敲除小鼠對吸入S