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文檔簡介
1、枸櫞酸苯海拉明(DiphenhydramineCitrate,DC)為組胺H1受體拮抗劑。目前,只收載于《美國藥典》(USP)中,《中國藥典》(Ch.P)、《歐洲藥典》(EP)收載了鹽酸苯海拉明,國內(nèi)尚無以枸櫞酸苯海拉明為活性成分的藥品上市。
制劑學(xué)中,鹽酸苯海拉明常與枸櫞酸噴托維林、鹽酸麻黃堿、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、布洛芬等組成復(fù)方制劑,用于治療普通感冒引起的過敏癥狀。單獨(dú)使用時(shí),用于治療皮膚黏膜過敏,如
2、蕁麻疹、過敏性鼻炎、皮膚瘙癢癥、藥疹等;可減輕輸血所致的過敏反應(yīng);抑制手術(shù)后藥物引起的惡心嘔吐;也可結(jié)合其他藥物治療帕金森病和錐體外系癥狀;1%苯海拉明液可作為牙科用局麻藥。
與鹽酸苯海拉明相比,枸櫞酸鹽的苦味較輕,更適宜于口服制劑,本文依據(jù)這一優(yōu)點(diǎn)和臨床使用特點(diǎn),選擇了口腔崩解片作為該藥的開發(fā)對(duì)象。本文以枸櫞酸苯海拉明原料藥制備及質(zhì)量控制、口腔崩解片的處方優(yōu)化及評(píng)價(jià)兩方面做為主要研究內(nèi)容,旨在為枸櫞酸苯海拉明及其制劑的藥
3、品申報(bào)建立臨床前研究資料,進(jìn)而使其能夠早日在我國用于臨床。
枸櫞酸苯海拉明原料藥合成:美國專利公開了兩種制備枸櫞酸苯海拉明原料藥的方法,本文在綜合其優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上,以二苯甲醇作為初始原料合成原料藥,并對(duì)合成工藝做了適當(dāng)改進(jìn),降低的了工藝的復(fù)雜程度。具體成果見發(fā)明專利“枸櫞酸苯海拉明的合成方法”(CN102229537A)。
枸櫞酸苯海拉明原料藥質(zhì)量控制:本文在參考Ch.P2010版的基礎(chǔ)上,開發(fā)了RP-HPL
4、C用于測定枸櫞酸苯海拉明及其有害雜質(zhì)二苯甲醇、二苯甲酮含量。色譜條件:SepaxHPC18色譜柱(250mm×4.6mm,5μm),流動(dòng)相為乙腈∶水∶三乙胺(50∶50∶0.5,磷酸調(diào)節(jié)pH至6.5),檢測波長為258nm,柱溫為30℃,流速為1.0mL·min-1。并將該法與USP-34中使用的非水滴定法進(jìn)行比較,本方法用于控制原料藥質(zhì)量均優(yōu)于Ch.P及USP收載的方法。
枸櫞酸苯海拉明-離子交換樹脂復(fù)合物制備:為了更好
5、地掩蓋枸櫞酸苯海拉明在服藥過程中造成的苦麻感,本文采用離子交換樹脂搭載藥物,制備出幾乎無味的樹脂復(fù)合物,并且與聚丙烯酸樹脂固體分散體,環(huán)糊精包合物進(jìn)行了對(duì)比,掩味效果及口感均優(yōu)于后兩者。制備條件:室溫下,枸櫞酸苯海拉明∶離子交換樹脂按1∶1投料,枸櫞酸苯海拉明濃度為4.0mg·mL-1,攪拌6.0h。制成的樹脂復(fù)合物的載藥量達(dá)0.895g·g-1(以枸櫞酸苯海拉明計(jì))。
樹脂復(fù)合物中藥物含量測定:室溫下,復(fù)合物在1.0mo
6、l·L-1KCl溶液中攪拌4.0h,藥物達(dá)解離平衡。原料藥含量測定方法可用于解離介質(zhì)中藥物含量的測定,經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,無干擾,線性關(guān)系良好。
口腔崩解片制備:以物料休止角、崩解時(shí)間及口感為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),利用正交實(shí)驗(yàn)篩選出的最佳處方為DC-樹脂復(fù)合物40%、乳糖20%、甘露醇26.5%、PVPP10%、微粉硅膠2.5%、硬脂酸鎂0.5%、阿斯帕坦0.5%。按上述比例,用粉末直接壓片壓制成片重為100mg/片的口腔崩解片,外觀光
7、潔,硬度達(dá)25-35N,崩解時(shí)間15秒以內(nèi),志愿者試藥口感良好。
口腔崩解片質(zhì)量評(píng)價(jià):測定口腔崩解片中藥物含量時(shí)可采用與樹脂復(fù)合物含量測定相同的色譜條件,將藥物在固定體積的1.0mol·L-1KCl溶液中攪拌4.0h,去續(xù)濾液進(jìn)樣測定。本文還分別比較了口腔崩解片與市售普通片在0.1mol·L-1HCl和蒸餾水中的溶出度,口腔崩解片、普通片分別在15分鐘和40分鐘時(shí)接近完全溶出。但是在pH為7.0的水溶液中,口腔崩解片幾乎不
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