辛伐他汀對伴高脂血癥的阿爾茨海默病雙轉(zhuǎn)基因小鼠作用研究.pdf

1、目的：阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙。AD的病理表現(xiàn)主要是細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積（amyloidβ，Aβ）、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失。目前大量流行病學(xué)資料顯示高脂血癥可能與AD的發(fā)病相關(guān)，高脂高膽固醇血癥已成為一個(gè)公認(rèn)的AD危險(xiǎn)因子，在最新的體外實(shí)驗(yàn)中，激活核受體PPARγ能下降細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，并因此抑制β，Y分泌酶的活性。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟谟?/p>

2、論在伴高脂血癥的阿爾茨海默病雙轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)物模型中辛伐他汀是否發(fā)揮保護(hù)作用以及辛伐他汀是否通過改變核受體的表達(dá)調(diào)節(jié)膽固醇，進(jìn)而影響Aβ的產(chǎn)生，并為臨床應(yīng)用他汀類藥物治療AD提供理論依據(jù)。
　　 方法：本實(shí)驗(yàn)建立了不同血膽固醇濃度梯度的APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型：陰性對照組、高脂陰性組、陽性組、陽性辛伐他汀組、高脂陽性組、高脂陽性辛伐他汀組。分別給予高脂高膽固醇飼料或正常飼料喂養(yǎng)6個(gè)月后給予辛伐他汀(50mg/Kg

3、·天)或安慰劑灌胃3個(gè)月，使各組動(dòng)物出現(xiàn)不同血膽固醇濃度梯度。通過免疫組織化學(xué)染色，Thioflavin S染色觀察Aβ沉積的變化情況，Morris水迷宮檢測小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力，RT-PCR、Western blot方法分別檢測PPARγ在mRNA和蛋白水平的表達(dá)情況。
　　 結(jié)果：
　　 1、本實(shí)驗(yàn)初步建立了不同血膽固醇濃度梯度的APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型。
　　 2、免疫組織化學(xué)染色和Thio

4、flavinS染色顯示高脂飼料組較正常飼料組Aβ沉積增多，辛伐他汀處理組較安慰劑對照組Aβ沉積減少，均有顯著性差異。辛伐他汀組與對照組小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力未檢測出明顯差異。
　　 3、RT-PCR結(jié)果顯示PPARγmRNA表達(dá)沒有改變，Western blot結(jié)果顯示辛伐他汀處理組PPARγ蛋白表達(dá)增高。
　　 結(jié)論：
　　 1、通過對不同血膽固醇梯度的轉(zhuǎn)基因小鼠研究，發(fā)現(xiàn)膽固醇水平可以影響Aβ的生成，高脂血癥可能