圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥帕瑞昔布鈉的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、手術(shù)，是外科的主要治療方法，其是一種破壞組織完整性，或使完整性受到破壞的組織復(fù)原的操作。在手術(shù)治療中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)就是疼痛。術(shù)后疼痛不僅給患者帶來(lái)很大的治療痛苦，還可以引起患者血壓和心率等多種不良變化。由于術(shù)后疼痛對(duì)患者預(yù)后造成的不良影響，逐漸得到臨床的重視，并且與呼吸、體溫、脈搏、血壓共同被醫(yī)學(xué)界界定為維系機(jī)體正?；顒?dòng)的五大生命體征。對(duì)術(shù)后疼痛的有效治療在臨床中具有重大意義。
　　帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium

2、)，系美國(guó)法瑪西亞（Pharmacia）公司研發(fā)的特異性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑，是首個(gè)可靜脈給藥和肌肉注射的COX-2抑制劑。該藥于2002年3月在丹麥?zhǔn)紫全@得批準(zhǔn)后上市，隨后于捷克共和國(guó)和荷蘭也獲得批準(zhǔn)上市。2002年4月在所有15個(gè)歐盟國(guó)家以及挪威和冰島獲得授權(quán)上市。2004年12月帕瑞昔布鈉在臺(tái)灣獲得批準(zhǔn)上市。2008年3月在我國(guó)上市。帕瑞昔布鈉作為伐地昔布的可溶性前體藥物，可以通過(guò)靜脈或者肌肉注射給藥，在肝臟水解，迅速

3、轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的伐地昔布，特異性抑制COX-2，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，還可防止中樞和外周敏化，用于超前鎮(zhèn)痛。帕瑞昔布鈉單次靜注或肌注20mg，在體內(nèi)快速并幾乎完全地轉(zhuǎn)化為伐地昔布和丙酸，血漿半衰期約為22分鐘，伐地昔布分別于注射后約30分鐘或1小時(shí)達(dá)到峰濃度，主要在肝臟內(nèi)消除，少于5％的伐地昔布通過(guò)尿液以原型形式排泄。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）約為8小時(shí)。帕瑞昔布在治療術(shù)后疼痛上的療效，已經(jīng)在多種類型的手術(shù)中得

4、到證實(shí)，其效果確切并且安全性高，可注射給藥，已廣泛應(yīng)用于臨床。
　　為提高產(chǎn)品質(zhì)量，并降低成本，本文通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，對(duì)帕瑞昔布鈉的合成路線進(jìn)行了選擇，并對(duì)其合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，終產(chǎn)品質(zhì)量與原研品一致。相關(guān)雜質(zhì)合成、分析以及制劑工作正在研究當(dāng)中。
　　1、帕瑞昔布鈉的合成路線選擇
　　作者通過(guò)大量文獻(xiàn)調(diào)研和實(shí)驗(yàn)研究，選擇并改進(jìn)了一條反應(yīng)路線。該路線以二苯乙酮為起始原料，經(jīng)縮合，環(huán)合，脫水，磺胺化，丙?；?，成鹽等一系列反應(yīng)，

5、得到終產(chǎn)物。所得終產(chǎn)物及其主要中間體均經(jīng)HPLC、1H-NMR、13C-NMR、IR等進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
　　2、帕瑞昔布鈉的合成工藝優(yōu)化
　　本文對(duì)合成工藝進(jìn)行了考察研究。作者分別對(duì)影響反應(yīng)結(jié)果的各個(gè)因素進(jìn)行探討，并對(duì)各步反應(yīng)過(guò)程及后處理進(jìn)行優(yōu)化評(píng)價(jià)研究，確定了最適宜的工藝條件，使合成工藝簡(jiǎn)便、易操作、質(zhì)量可控。合成4,5-二氫-5-甲基-3,4-二苯基-5-異惡唑醇時(shí)，使用二異丙基氨基鋰作催化劑，反應(yīng)條件溫和，安全可靠；合成

6、5-甲基-3,4-二苯基-5-異惡唑時(shí)，使用 TFA為催化劑，收率較硫酸為催化劑提高約20%；合成伐地昔布時(shí)，通過(guò)對(duì)工藝參數(shù)及精制溶劑的考察，使該關(guān)鍵中間體收率提高近一倍，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1%；合成帕瑞昔布時(shí)，確定使用酸催化反應(yīng)，使用丙酮-水精制，提高了反應(yīng)收率，并保證了關(guān)鍵中間體質(zhì)量。
　　3、結(jié)論
　　本文重新設(shè)計(jì)了反應(yīng)路線，并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。使改進(jìn)后的方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)溫和、安全，成本適中，實(shí)現(xiàn)了中間體質(zhì)量可控，適合工