脂質(zhì)體制備工藝及處方的優(yōu)化篩選.pdf

1、作為新興的藥物劑型，脂質(zhì)體的研究一直是藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，它具有的細(xì)胞親和性，靶向性和緩釋性讓它在倍受親睞的同時(shí)也具有了廣闊的市場(chǎng)前景。脂質(zhì)體目前主要用于抗癌藥的研發(fā)，抗癌藥物憑借其被動(dòng)靶向作用可以直達(dá)病灶，不僅可以提高療效還能減輕對(duì)非腫瘤細(xì)胞的傷害，可謂安全高效的典范。其特有的仿生物膜結(jié)構(gòu)，令其能夠輕松的穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，然后在細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行藥物的釋放，這一突出特點(diǎn)為水溶性藥物的研究開(kāi)發(fā)敞開(kāi)了一扇新的大門(mén)。脂質(zhì)體包封的藥物，無(wú)論是在膜

2、材中還是在內(nèi)部空腔中都是隨著膜材的溶解而緩慢釋放，其良好的緩釋效果使得患者在服藥過(guò)程中更方便，更安全。然而，集萬(wàn)千寵愛(ài)于一身的脂質(zhì)體也不是完美的，其客觀存在的易被氧化、包封率低、易泄露等缺點(diǎn)限制了它的應(yīng)用開(kāi)發(fā)。為了更好的利用脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)為人類(lèi)造福，本文將不同溶解性的藥物做成脂質(zhì)體，并對(duì)其處方和工藝進(jìn)行了全面的考察和優(yōu)化，最終以制備出安全、穩(wěn)定、高效的脂質(zhì)體滴眼液為實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?br>　　采用薄膜分散法制備脂溶性的格列齊特脂質(zhì)體，以粒徑和包

3、封率為指標(biāo)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)所選膜材為大豆卵磷脂、膽固醇和維生素E，其中維生素E具有良好的抗氧化性可以防止磷脂層被氧化，提高脂質(zhì)體溶液的穩(wěn)定性。單因素實(shí)驗(yàn)篩選空白脂質(zhì)體的膜材比、磁力攪拌轉(zhuǎn)速和緩沖液濃度，得到最佳的制備空白脂質(zhì)體的方案為:大豆磷脂與膽固醇的比例為2.5∶1、PBS的濃度為0.03mol/L、磁力攪拌轉(zhuǎn)速為600r/min;通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化篩選出載藥脂質(zhì)體的最佳處方和制備工藝即:藥脂比1;10、成膜溫度60℃、緩沖

4、液的pH為6.0、超聲時(shí)間10min。以最優(yōu)方案制備3組格列齊特脂質(zhì)體，測(cè)定其平均粒徑和包封率，結(jié)果平均粒徑為108.3nm，平均包封率達(dá)到70％以上，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。本方法操作簡(jiǎn)單，條件溫和且安全無(wú)毒，制備的脂質(zhì)體質(zhì)量可靠，可擴(kuò)大生產(chǎn)。
　　對(duì)于水溶性強(qiáng)且極不穩(wěn)定的維生素C，選擇pH梯度法制備其脂質(zhì)體溶液。為了維生素C在包封時(shí)不被氧化，處方中需加入焦亞硫酸鈉和依地酸二鈉。通過(guò)單因素和正交設(shè)計(jì)考察外水相pH、超聲時(shí)間、載藥溫度及藥脂

5、比對(duì)包封率的影響，篩選出最佳的制備方案為藥脂比1∶5、超聲時(shí)間15min、外水相pH為5、孵育溫度60℃。為了進(jìn)一步提高其包封率，創(chuàng)新性的在膜材中加入物質(zhì)A，它的加入使膜材穩(wěn)定且流動(dòng)性降低，從而保證了被包封的藥物不會(huì)泄露出來(lái)，使得維生素C脂質(zhì)體的包封率達(dá)到75％以上，再結(jié)合123.9nm的平均粒徑和-41.8mV的平均Zeta電位，不難看出該法制備的維生素C脂質(zhì)體具有包封率高、粒徑均一、性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)。該部分實(shí)驗(yàn)為接下來(lái)芐達(dá)賴(lài)氨酸脂質(zhì)體

6、滴眼液的研制提供了扎實(shí)的基礎(chǔ)。
　　在制備芐達(dá)賴(lài)氨酸脂質(zhì)體滴眼液的過(guò)程中，其制備脂質(zhì)體溶液的方案與水溶性模型藥維生素C相同。制得芐達(dá)賴(lài)氨酸脂質(zhì)體的包封率大于80％，增加藥物加入量后仍具有70％的包封率，證明該方案可行。將芐達(dá)賴(lài)氨酸脂質(zhì)體溶液進(jìn)一步加工，加入合適量的增稠劑，抗氧劑，抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑使得滴眼液的各項(xiàng)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，制備成功的脂質(zhì)體滴眼液還要進(jìn)行澄明度、穩(wěn)定性、刺激性和體外釋放速度的檢查。通過(guò)以上各項(xiàng)檢查的結(jié)果表明制備