截短側(cè)耳素衍生物的設(shè)計(jì)合成及生物活性研究.pdf

1、抗生素(antibiotics)是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中產(chǎn)生的具有抗病原體或其它生物活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他細(xì)胞的正常生長(zhǎng)發(fā)育?？股貙?duì)細(xì)菌、霉菌、支原體、衣原體、螺旋體等致病微生物具有良好的抑制和殺滅作用，但對(duì)病毒無(wú)效，如流感病毒。同時(shí)其對(duì)人和動(dòng)物具有一定的毒副作用，即便以治療劑量給藥。自1943年青霉素用于臨床至今抗生素的種類已達(dá)幾千種，應(yīng)用于臨床的也有幾百種之多，主要來(lái)源是從微生物培

2、養(yǎng)液提取或半合成。
　　截短側(cè)耳素是由Kavanagh于1951年報(bào)道發(fā)現(xiàn)的具有抗菌活性的化合物，從真菌擔(dān)子菌屬（Pleurotus passeckerianus）中分離得到的具有5-6-8三環(huán)二萜結(jié)構(gòu)的化合物，它可以抑制革蘭氏陽(yáng)性菌和支原體的生長(zhǎng)。通過(guò)對(duì)不同截短側(cè)耳素衍生物與耐輻射奇球菌核糖體大亞基形成的晶體結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，截短側(cè)耳素的母核與PTC的A位點(diǎn)結(jié)合，他們的C14側(cè)鏈則伸向了肽基轉(zhuǎn)移中心核糖體的P位點(diǎn)，該側(cè)鏈的存在可以

3、阻止氨?；D(zhuǎn)移核糖核酸與P位點(diǎn)結(jié)合而抑制肽基轉(zhuǎn)移酶的活性，使細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。該類化合物只選擇性的抑制原核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，對(duì)真核細(xì)胞沒(méi)有影響，也不與哺乳動(dòng)物的核糖體相互作用，且不易與其他抗生素產(chǎn)生聯(lián)合耐藥性。
　　本文對(duì)截短側(cè)耳素的構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制和研究現(xiàn)狀進(jìn)行了仔細(xì)研究和歸納總結(jié)，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了三大類，共44個(gè)新衍生物，第一類以哌嗪環(huán)為連接臂末端用烷胺基或芳胺基作為親水基團(tuán)和氫鍵供體，共設(shè)計(jì)合成

4、了19個(gè)化合物;第二類同樣以哌嗪基團(tuán)為連接臂，依據(jù)孿藥原理，以磺胺類藥物的主要藥效團(tuán)對(duì)氨基苯磺酰基作為末端活性基團(tuán)，共設(shè)計(jì)合成了9個(gè)化合物。有文獻(xiàn)報(bào)道C14位硫醚鍵的存在可以很大程度上提高化合物的體外活性，因此本課題組又設(shè)計(jì)了一組含有硫醚鍵的化合物，即以對(duì)巰基苯胺為連接臂，末端依然連接對(duì)氨基苯磺?；擃惢衔锕灿?6個(gè)。上述44個(gè)化合物通過(guò)重結(jié)晶或柱層析的方法進(jìn)行了分離提純，得到的純品通過(guò)紅外(IR)、核磁(1H NMR、13C NM

5、R)、質(zhì)譜(MS)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。
　　本文對(duì)上述化合物進(jìn)行了體外活性研究，測(cè)定了44個(gè)截短側(cè)耳素衍生物對(duì)6種菌的最低抑菌濃度(MIC)，其中有4個(gè)化合物與對(duì)照藥物延胡索酸泰妙菌素活性相當(dāng)，13個(gè)化合物較對(duì)照藥物活性好，5個(gè)化合物對(duì)耐藥的金黃色葡萄球菌有效。
　　本文通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段對(duì)上述衍生物中的5b、5d、10b、10d、15e、15f、17、20a、20e、22a和22b進(jìn)行了分子對(duì)接研究，從分子水平闡述了這