金霉素金屬配合物制備及其生物活性研究.pdf

1、金霉素是由金色鏈霉菌產(chǎn)生的一種天然的四環(huán)素類抗生素，抗菌譜廣，價(jià)格低，在臨床方面具有抗菌、促生長(zhǎng)等藥理活性。目前的下游產(chǎn)品以金霉素鈣配合物為主，廣泛應(yīng)用于畜牧行業(yè)，但其臨床效果和生物利用度有待改善。因此，以金霉素為先導(dǎo)化合物，針對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行一定的化學(xué)修飾，進(jìn)而改善其藥理活性的研究具有很高的應(yīng)用價(jià)值。本論文基于金霉素配體的結(jié)構(gòu)效應(yīng)和金屬元素的電子效應(yīng)對(duì)配合物活性的協(xié)同影響，采用金霉素為配體，合成了一系列2價(jià)金屬配合物，通過紅外光譜（I

2、R）、紫外－可見光譜（UV-vis）、核磁共振（NMR）等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定，檢測(cè)了生物和藥代動(dòng)力學(xué)方面的特征，并對(duì)配合物的穩(wěn)定性、安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。本研究的主要內(nèi)容與結(jié)果如下：
　?、俦菊撐倪x取了Zn2+、Mg2+、Co2+、Cu2+四種金屬離子，與金霉素配合成了不同的金屬配合物，并通過金屬元素分析等表征方法鑒定配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，金霉素通過環(huán)戊二烯三羰基甲烷體系（C1-C3）和酚二酮（C10-C11）體系與金屬離子發(fā)生

3、結(jié)合，形成了穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)合位點(diǎn)主要是C2位的酰胺基氧和C11位的羰基氧。幾種配合物中金霉素與Zn2+、Mg2+、Co2+離子的配位比為1:1，并帶有兩分子配位水；金霉素與銅離子形成了1:2型配合物，帶有4分子配位水。
　　②在高溫、高濕、高光照試驗(yàn)中，通過研究藥物中衍生物的變化規(guī)律，比較配合物和鹽酸金霉素的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，鋅、鈷配合物在高濕、強(qiáng)光照條件下具有較好的穩(wěn)定性，成分基本保持不變，而對(duì)照組鹽酸金霉素發(fā)生了差向異構(gòu)化

4、，差向金霉素含量升高，毒性增加。
　　③抗菌活性方面，通過對(duì)比測(cè)試金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、蠟狀芽孢桿菌的最小抑菌濃度（MIC），發(fā)現(xiàn)配合物與鹽酸金霉素體外抗菌活性大體保持一致。但是鎂配合物對(duì)于金黃色葡萄球菌的MIC值為降低至0.18μg/mL，銅配合物對(duì)蠟狀芽孢桿菌的MIC值上升至0.36μg/mL，表明金霉素可以通過與不同金屬離子配位改變其抑菌能力。
　?、芸诜毙远拘栽囼?yàn)表明配合物的GHS急性毒性分類為類別5，半數(shù)致死