新型釕(Ⅱ)金屬配合物的合成及其腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，尋求療效高、毒副作用小而且能夠靶向腫瘤的新型化療藥物成為國(guó)內(nèi)外研究重點(diǎn)。順鉑、卡鉑和奧沙利鉑等為代表的鉑金屬抗腫瘤藥在臨床治療中展現(xiàn)出顯著的療效，但是所引起的惡心嘔吐、骨髓抑制和神經(jīng)毒性等毒性作用限制了鉑金屬抗腫瘤藥的應(yīng)用。釕金屬配合物因?yàn)榫哂信c鉑類配合物相媲美的抗腫瘤活性引起了很多研究者的興趣。本研究課題設(shè)計(jì)、合成并表征了12種釕金屬配合物。通過Bel-7402、A549、SKBR-3和MG-63四種腫瘤細(xì)胞

2、株對(duì)它們的半數(shù)抑制濃度IC50進(jìn)行檢測(cè)。通過配合物的內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)、吖啶橙和溴化乙啶雙染實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞周期檢測(cè)試驗(yàn)、細(xì)胞活性氧水平檢測(cè)試驗(yàn)和線粒體膜電位檢測(cè)等方法初步證實(shí)新型釕配合物能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡。通過蛋白免疫印跡法探討配合物誘發(fā)細(xì)胞凋亡的相關(guān)機(jī)理。以下分章介紹具體研究具體內(nèi)容。
　　第二章用鄰菲咯啉-5,6-二酮與2-羥基-3,5-二叔丁基苯甲醛反應(yīng)合成配體THPIP，進(jìn)一步與輔助配體bpy、dmb、phen和dmp反應(yīng)合成四個(gè)配合物R

3、u A1、A2、A3、A4。通過檢測(cè)，這四種配合物對(duì)四種細(xì)胞株的IC50值都在25μM左右，對(duì)A549細(xì)胞株IC50值較低。從內(nèi)吞結(jié)果、吖啶橙和溴化乙錠雙染實(shí)驗(yàn)結(jié)果和線粒體膜電位檢測(cè)結(jié)果中能夠初步推斷配合物進(jìn)入A549細(xì)胞內(nèi)部并誘發(fā)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。
　　第三章用鄰菲咯啉-5,6-二酮與3-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛反應(yīng)合成配體HMNP，進(jìn)一步合成四個(gè)配合物Ru B1、B2、B3、B4。對(duì)上述四種細(xì)胞株的IC50值都在5

4、0μM左右。相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示配合物能夠進(jìn)入A549細(xì)胞內(nèi)部，對(duì)細(xì)胞周期影響不明顯。活性氧和線粒體膜電位實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示配合物誘發(fā)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。
　　第四章是將配合物Ru B1、B2、B3、B4中硝基還原成氨基生成配合物Ru C1、C2、C3、C4?？鼓[瘤活性比Ru B1-B4有明顯的增強(qiáng)，對(duì)上述四種細(xì)胞株的IC50值在30μM左右。誘發(fā)細(xì)胞凋亡與配合物Ru B1-B4相似，也是通過線粒體途徑。
　　第五章是通過蛋白免疫印跡法