不對稱釕(Ⅱ)配合物合成及其抗腫瘤機理研究.pdf

1、癌癥的高發(fā)病率及高死亡率促使人們對癌癥治療進一步關注。化學治療作為癌癥治療的主要方法之一在近年來成果顯著。已經(jīng)有多種化療藥物研制成功并投入到臨床使用，其中不乏效果較好的藥物，如卡鉑，奧沙利鉑等。考慮到此類藥物的毒副作用，科學家們已經(jīng)將目光投向高效、低毒、易排泄的金屬釕配合物。
　　本論文中共合成并表征了四個新穎的配體以及十六個釕金屬配合物，并通過MTT法篩選出了這些配合物對不同種細胞（HepG-2。MG-63。Bel-7402。A

2、549。HeLa）的體外毒性。通過細胞內(nèi)吞實驗，AO/EB雙染，Hoechst33258實驗，從形態(tài)學上檢測出這些配合物會引起細胞凋亡。細胞劃痕實驗直觀地證明了配合物作用于細胞可以使細胞遷移能力減弱。除此以外我們還采用單細胞凝膠電泳實驗、流式細胞術、線粒體膜電位檢測、活性氧檢測、蛋白免疫印跡法等方法研究了這些釕金屬配合物的抗腫瘤機制。另外，研究了配合物與牛血清蛋白 BSA之間的結(jié)合關系，這對于闡明釕金屬配合物在體內(nèi)的運輸、轉(zhuǎn)運及分布情況

3、具有重要意義。
　　全文共分為六章，分別為：
　　第一章為本文的緒論部分，闡述了本論文的研究背景及意義，闡述了目前金屬配合物在抗腫瘤活性研究方面的進展情況，并詳細介紹了本文所涉及到的抗腫瘤活性研究的機理及方法。
　　第二章中，以含有兩個羥基的DHBT為配體合成了四個新穎的含羥基釕(II)多吡啶金屬配合物分別為2A,2B,2C,2D。實驗結(jié)果表明配合物對所選腫瘤細胞系的活性與順鉑相當，配合物2B可以將細胞周期阻滯在G0/

4、G1期，而配合物2A,2C,2D則阻滯細胞周期于S期。同時實驗證明這四種配合物可以使抗凋亡蛋白Bcl-2表達下調(diào)而使促凋亡蛋白Bad表達上調(diào)。這四種配合物都是以線粒體途徑引起細胞產(chǎn)生凋亡的。
　　第三章中，以3,3′-二氨基聯(lián)苯胺及二苯基乙二酮為原料合成了對稱性的配體dqtbt，并合成了相應的配合物3A-3D。配合物3A-3D對Bel-7402細胞的IC50值均比順鉑低，因此以Bel-7402細胞為研究對象探究了四種配合物抗腫瘤活

5、性的分子機制。
　　第四章，本章中合成了配體AQTP及四個新穎的配合物4A-4D，四種配合物在所選細胞系中僅對A549有很強的細胞毒性，細胞選擇性強。這對后期篩選靶向性的抗腫瘤金屬藥物具有指導意義。另外通過多種方法探究了配合物4A-4D的細胞生物活性。
　　第五章，本章合成了配體TBTIQ及配合物5A-5D，并進行了線粒體膜電位檢測、活性氧檢測及蛋白免疫印跡實驗。實驗證實配合物5A-5D是通過線粒體途徑誘發(fā)細胞凋亡的。配合物